艾伏尼布/依维替尼/拓舒沃(Ivosidenib)Tibsovo

艾伏尼布/依维替尼/拓舒沃(Ivosidenib)Tibsovo说明书：

【英文商品名】Tibsovo

【中文商品名】拓舒沃

【英文通用名】Ivosidenib

【中文通用名】艾伏尼布

【别称】依维替尼

【全部名称】艾伏尼布，依维替尼，拓舒沃，Ivosidenib，Tibsovo，艾伏尼布片，依维替尼片

【原研药制造药企】Agios Pharmaceuticals

【仿制药制造药企】老挝卢修斯制药厂

【药物规格】250mg*60粒/盒(瓶)

【药物剂型】片剂

【全部名称】艾伏尼布，依维替尼，Ivosidenib，Tibsovo

【简介】

Tibsovo(ivosidenib)是一款针对IDH1基因突变癌症的强6效口服靶向抑制剂。IDH1是一种代谢酶，其基因突变存在于包括急性髓系白血病、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。Ivosidenib用于治f疗 IDH1 基因突变的复发或难治性急性髓系白血病(AML)。

【适应症】

1、Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)抑制剂，用于治疗具有IDH1突变的急性髓系白血病(AML)下列患者：(1)新诊断的年龄≥75岁或因合并症不能使用强化诱导化疗的成人患者。(2)复发性或难治性AML成人患者。

2、Tibsovo(ivosidenib)适用于IDH1突变型胆管癌成年患者。

【用法用量】

TIBSOVO的推荐剂量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

TIBSOVO可与食物一同服用，也可单独服用。不要将TIBSOVO与高脂肪膳食一起服用，因为这会导致艾伏尼布浓度增加。不要劈开或压碎TIBSOVO片。每天应在同一时间口服TIBSOVO片。如果服药后呕吐，不要补服，等到第二天按原计划服药。如果漏服或没有在规定时间服药，应尽快服药，但要在原定下一次服药前至少12个小时，第二天恢复原本服药时间。2次服药间隔不能少于12小时。

急性髓系白血病患者：

对于没有出现疾病进展或不可接受毒性的患者，至少治疗6个月，给临床反应留出时间。

有严重肾脏或严重肝脏损害并发症的患者：

尚未对预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者进行TIBSOVO治疗的研究。对于预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者，在开始使用TIBSOVO治疗之前，应考虑风险和潜在获益。

【毒性的监测和剂量调整】

在开始治疗前测量心电图(ECG)。在治疗的前3周，至少每周测量一次心电图，之后，在治疗期间，至少每月测量一次。及时处理任何异常情况。根据毒性情况，中断用药或减少剂量。

急性髓系白血病患者：

在开始TIBSOVO治疗前，评估血液计数和血液化学，治疗第一个月至少每周一次，第二个月至少两周一次，治疗期间至少每月一次。在治疗的第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

联合强效CYP3A4抑制剂时的剂量调整：

如果必须联合服用强效CYP3A4抑制剂，则将TIBSOVO剂量减少至250 mg，每天一次。如果停用该强效抑制剂，则增加TIBSOVO剂量(在至少5个该强效CYP3A4抑制剂半衰期后)至推荐剂量500 mg，每天一次。

【不良反应】

最常见的不良反应(≥20%)是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

最常见的实验室检查异常(≥20%)有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

【特殊人群使用】

哺乳: 建议不要哺乳喂养。

【禁忌】

尚不明确。

【注意事项】

急性髓系白血病的分化综合征：在临床试验中，25%(7/28)的初诊AML患者和19%(34/179)的复发性或难治性AML患者在TIBSOVO治疗后出现了分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不进行治疗，可能会危及生命。TIBSOVO治疗患者的分化综合征的症状包括：非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体超载、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。7例出现分化综合征的初诊AML患者中，有6例(86%)痊愈。34例出现分化综合征的复发或难治性AML患者中，有27例(79%)经治疗或TIBSOVO中断后痊愈。开始使用TIBSOVO后，最早1天，最迟3个月，就可能会发生分化综合征，可以伴或不伴白细胞增多症。

如果疑似发生分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10mg(或等效剂量的替代口服或静脉皮质类固醇)，并监测血流动力学，直到病情改善。如果观察到伴随非感染性白细胞增多症，则根据临床需要，使用羟基脲或白细胞清除术治疗。症状缓解后，减少皮质类固醇和羟基脲，并使用皮质类固醇至少3天。过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。如果严重的体征和/或症状在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则需中断TIBSOVO，直到体征和症状减轻。

QTc间隔延长：接受TIBSOVO治疗的患者可能会发生QT(QTc)延长和室性心律失常。

临床试验(AG120-C-001)显示，在258名接受TIBSOVO治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，9%的患者QTc间隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基线时增加60毫秒以上。1名患者因TIBSOVO发生室颤。该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒的患者(除非是由于预先存在的束支阻滞)和有长QT综合征史或未控制或严重心血管疾病史的患者。

临床试验(研究AG120-C-005)显示，在使用TIBSOVO治疗的123例胆管癌患者中，有2%的患者QTc间隔大于500毫秒，5%的患者QTc较基线升高60毫秒以上。该临床试验排除了心率校正QT间期(QTcF)≥450毫秒或存在增加QT延长或心律失常事件风险的其他因素(如心力衰竭、低血钾、长QT间期综合征家族史)的患者。

TIBSOVO与已知可延长QTc间隔的药物(如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加QTc间隔延长的风险。进行心电图(ECG)和电解质的监测。

对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用会延长QTc间隔的药物的患者，可能需要进行更频繁的监测。

如果QTc增加到480-500毫秒，则中断TIBSOVO。如果QTc增加到500毫秒以上，则中断和减少TIBSOVO剂量。对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，则需永久停用TIBSOVO。

格林-巴利综合征：接受TIBSOVO治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。在AG120-C-001研究中，<1%(2/258)的接受TIBSOVO治疗的患者出现了格林-巴利综合征。

监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。对诊断为格林-巴利综合征的患者永久停止使用TIBSOVO。

【药物相互作用】

(1)强或中度CYP3A4 抑制剂: 减低Tibsovo 用强CYP3A4 抑制剂。 监视对QTc 间期延长的增加风险。

(2)强 CYP3A4诱导剂: 避免同时使用Tibsovo。

(3)敏感 CYP3A4底物: 避免与Tibsovo同时使用。

(4)QTc延长药9物: 避免与Tibsovo同时使用。如共同给药是不能避免，监视*对QTc 间期延长增加风险。

【贮藏】

储存在20°C至25°C(68°F至77°F); 允许的偏差在15°C至30°C(59°F至86°F)之间

【作用机制】

Ivosidenib是一种小分子抑制剂，靶向突变体异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)酶。

易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高的那些突变，其中通过1)临床上有推荐剂量的ivosidenib和/或2)抑制突变IDH1酶活性预测有效性。根据经验证的方法，在推荐剂量下，ivosidenib浓度可持续。

这种突变中最常见的是R132H和R132Cs取代。

Ivosidenib在体外以比野生型IDH1低得多的浓度抑制选择的IDH1 R132突变体。在小鼠异种移植模型中，ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2HG水平降低并诱导体外和体内髓样分化。

【安全与疗效】

在一项针对复发或难治性急性白血病(AML)的研究中，实验性药物ivosidenib显示了良好的安全性并且可使患者获得持久缓解。

该项Ⅰ期多中心试验主要由来自德克萨斯大学安德森癌症中心的研究者领导，目的是确定ivosidenib治疗具有异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变的AML患者的安全性和有效性。其研究结果于6月2日在线发布于《NEJM》上，并在2018美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。

AML患者约有6%-10%会发生IDH1突变，Ivosidenib (AG-120) 是一种口服的靶向IDH1突变小分子抑制剂。ivosidenib在人类的首次研究于2014年3月至2017年5月进行，共纳入258例AML患者，接受靶向IDH1抑制剂治疗。在主要疗效人群(125例)中，完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复的比例为30.4%，完全缓解率21.6%，总体有效率为41.6%。这些应答持续的中位时间分别为8.2月，9.3月和6.5月。