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在2017欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上公布了磷丙替诺福韦(tenofovir alafenamide,TAF)对比富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)的III期、随机双盲、非劣效性研究的96周中期分析结果(108研究和110研究),展示了TAF不劣于TDF的强效抗病毒作用以及更好的肾脏、骨骼安全性。

TAF治疗HBeAg阳性慢乙肝的疗效和安全性(110研究)

研究共纳入873例HBeAg阳性慢乙肝患者,患者按2∶1的比例随机接受TAF(25 mg,QD;581例)或TDF(300 mg,QD;292例)治疗144周,之后开放标签接受TAF继续治疗,直至8年。96周的疗效分析包括病毒学(HBV DNA<29 IU/mL)、生化学应答(ALT复常)和血清学应答。关键的次要安全性终点为髋关节和脊柱的骨密度(BMD)变化、血清肌酐和估计肾小球滤过率(eGFR)的变化。研究还评估了骨转换的血清标志物和肾小管功能的尿液标志物。另外,对所有在96周时或停药时HBV DNA≥69 IU/mL的患者进行耐药评估。

治疗96周,TAF组和TDF组分别有73%和75%的患者获得病毒学应答,两组应答率的差异在校正后为2.2%(P=0.47),两组的病毒抑制率相似。TAF组血清ALT恢复正常的患者比例更高,两组(按中心实验室标准)分别为75%(TAF组)vs.68%(TDF组)(P=0.017)。TAF组和TDF组的HBeAg清除率相似。HBsAg消失少见,TAF组有7例(1%)患者出现HBsAg清除,其中有6例伴HBsAg血清学转换,TDF组有4例(1%)患者出现HBsAg清除但没有患者实现HBsAg血清学转换。

安全性方面,治疗96周时TAF组较TDF组患者髋关节和脊柱BMD较基线的降低更少。48周时TAF组与TDF组相比,eGFRCG和肾小管标志物较基线的变化更小,这一趋势延续到了96周。因不良事件导致的停药率(<1.5%)和严重不良事件(≤6%)发生率在两组都较低且相似。

TAF组和TDF组分别有82例患者和42例患者符合耐药分析标准,两组的序列变化情况相似,且均未检测到耐药突变。

TAF治疗HBeAg阴性慢乙肝的疗效和安全性(108研究)

试验方案与110研究相似,共纳入425例HBeAg阴性慢乙肝患者(TAF组285例,TDF组140例)。治疗96周,TAF组和TDF组分别有90%和91%的患者获得病毒学应答,两组应答率的差异在校正后为0.6%(P=0.84)。两组的病毒抑制率相似。TAF组,血清ALT恢复正常的患者比例更高,两组(按中心实验室标准)分别为81%(TAF组)vs.71%(TDF组)(P=0.038)。两组患者的HBsAg下降缓慢,TAF组有1例患者在治疗80周时出现HBsAg消失伴血清学转换。

安全性结果也与HBeAg阳性患者相似:TAF治疗组患者的髋关节和脊柱BMD的降低幅度小于TDF组。48周时TAF组eGFRCG和肾小管标志物较基线的变化更小,这一趋势延续到了96周。因不良事件导致的停药率(<2%)和严重不良事件(≤11%)发生率在两组相似。

病毒学耐药分析正在进行中。共有8例HBeAg阴性患者符合耐药分析标准,其中TAF组5例,TDF组3例,结果均未检测到耐药突变。

TAF与TDF均为替诺福韦的前药。与TDF相比,TAF在血浆中的稳定性更好,体外半衰期长达90 min(TDF为0.4 min)。在HIV-Target要达到细胞内相同活性代谢产物(TFV-DP)浓度所需的给药剂量TAF仅为TDF的约1/10(25 mg vs 300 mg),从而使替诺福韦的全身系统暴露量下降90%。

根据III期头对头比较试验的中期分析结果,TAF具有不劣于TDF的强效抑制病毒作用,比TDF更高的ALT复常率和HBeAg血清学转换率,并且对肾脏和骨骼安全性指标的影响更少。在2017版最新EASL乙型肝炎管理指南中,TAF和恩替卡韦、TDF一起被推荐为首选核苷(酸)类似物,并且指南还推荐,对于60岁以上、有骨病或肾功能改变的患者,特别是曾经有过核苷(nucleoside)类似物暴露的人群,TAF是适合的治疗。TAF最常见的不良反应(发生率≥5%)为头痛、腹痛、乏力、咳嗽、恶心和后背疼痛。

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发表时间:2022-08-03 

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