来那替尼/奈拉替尼腹泻的处理方法

来那替尼是HER2 的氯苯胺-喹唑啉抑制剂，与拉帕替尼类似，它是一种 II 型激酶抑制剂，它结合处于非活性构象的 ATP 激酶结构域，从而进入相邻的变构结合口袋，从而提供更大的选择性。它已获得 FDA 批准，用于在基于曲妥珠单抗的治疗后延长早期 HER2+ 乳腺癌的辅助治疗。与拉帕替尼相比，来那替尼是一种选择性较低的不可逆抑制剂，被认为是一种泛 HER 激酶抑制剂，另外还靶向 EGFR (HER1) 和 HER4。在临床前体外在模型中，来那替尼(以其化合物名称 HKI-272 表示)有效且选择性地抑制过度表达 HER2 的乳腺癌细胞系的增殖。在更机械的层面上，发现 HKI-272 可减少 HER2 受体的自磷酸化，最终导致下游 MAPK 和 AKT 磷酸化受阻。在获得性曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞系中，来那替尼不仅降低了 HER2 和 HER3 磷酸化，而且单独和与曲妥珠单抗协同抑制了生长。

美国FDA批准来那替尼(1)用于早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者术后强化辅助治疗;(2)与卡培他滨联用治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期 HER2 阳性乳腺癌成人患者。

腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，其《说明书》处理方法为：

※腹泻分级标准(CTCAE v4.0)

1 级：与基线比较，大便次数增加每天<4 次，症状轻微可不处理。

2 级：与基线比较，大便次数增加每天4-6 次，仅需少量局部/非侵入性干预即可。

3 级：与基线比较，大便次数增加每天≥7次，大便失禁，需要住院治疗，影响个人日常生活活动。

4级：危及生命，需要紧急干预。

CONTROL二期研究(NCT02400476)纳入了501例早期HER2阳性乳腺癌成人患者，均接受过曲妥珠单抗辅助治疗。

分五组：

洛哌丁胺单药组(n=137)：洛哌丁胺首次剂量4mg,第1天至第14天，每天三次，每次4mg,第15天至第56天，每天二次，每次4mg.来那替尼240mg每天一次，持续一年。

洛哌丁胺+布地奈德组(n=64)：布地奈德(Budesonide)缓释片9mg每天一次，共28天。洛哌丁胺服药方法同洛哌丁胺单药组。奈拉替尼240mg每天一次，持续一年。

洛哌丁胺+考来替泊组(n=136)：考来替泊(Colestipol)每天二次，每次2g,共28天。洛哌丁胺服药方法同洛哌丁胺单药组。来那替尼240mg每天一次，持续一年。

考来替泊组(n=104)：考来替泊(Colestipol)每天二次，每次2g,共28天。期间如果需要，可联合洛哌丁胺。奈拉替尼240mg每天一次，持续一年。

奈拉替尼剂量递增组(n=60)：方案(1)第一周120mg每天一次，第二周160mg每天一次，第15天至第364天240mg每天一次。方案(2)第一周160mg每天一次，第二周200mg每天一次，第15天至第364天240mg每天一次。

CONTROL研究结果表明，与ExteNET人群相比，5种方案患者发生3级腹泻的比例均有所减少，而且没有患者发生4级腹泻，奈拉替尼减量比例也明显减少，其中奈拉替尼剂量递增组患者的3级腹泻发生比例和永久停药比例最低。