吉非替尼(易瑞沙)治疗肺癌的III期临床研究

吉非替尼(易瑞沙)是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 的口服可逆酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)，属于小分子类(喹唑啉衍生物分子)。EGFR 家族包括四种不同的酪氨酸激酶受体：EGFR (ErbB-1)、ErbB-2、ErbB-3 和 ErbB-4。这些蛋白质中的每一种都具有细胞外配体结合域、单个疏水跨膜域和包含细胞质酪氨酸激酶的域。ErbB 家族的受体在与 EGF 家族的肽生长因子结合后被激活。配体结合后，ErbB 受体形成同源二聚体或异源二聚体，二聚化后，ErbB 受体酪氨酸残基发生自磷酸化和转磷酸化。EGFR信号传导在促进包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的各种实体瘤的生长和存活方面起着关键作用。

吉非替尼对自身磷酸化和下游信号传导均具有抑制作用，与​​三磷酸腺苷 (ATP) 可逆地竞争 EGFR 的催化结构域。体外研究表明，吉非替尼在低浓度下可有效抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，但不会显着影响测试的其他激酶。体内研究表明，吉非替尼在各种异种移植模型中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，并增强了包括铂化合物在内的多种细胞毒性药物的抗肿瘤活性。吉非替尼在健康志愿者中耐受性良好，终末半衰期为 28 小时，支持每日一次口服给药。

早期临床试验中取得的令人鼓舞的结果以及吉非替尼和化疗之间协同作用的临床前证据促使两项大型随机 3 期临床试验检验吉非替尼联合标准化疗(INTACT-1 中的顺铂加吉西他滨和 INTACT 中的卡铂加紫杉醇)的作用-2) 用于晚期 NSCLC 的一线治疗。

这两项研究均未能证明接受化疗联合吉非替尼治疗的患者在总生存率方面有任何优势。此外，对吉非替尼敏感性预测因素的亚组分析并未证明将吉非替尼加入化疗时特定亚组的任何生存优势。将另一种酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼与化疗(TALENT 和 TRIBUTE 研究)联合使用也同样观察到了阴性结果。已经提出了几种关于酪氨酸激酶抑制剂和化疗之间缺乏相加效应的解释：吉非替尼或厄洛替尼与化疗之间的机械相互作用，对于这种相互作用，抗 EGFR 药物的抗增殖作用可能使肿瘤细胞对细胞毒性药物不那么敏感，如临床前研究建议;受益于EGFR靶向治疗的患者可能对化疗有反应的可能性相同：在这种情况下，酪氨酸激酶抑制剂的作用可能被化疗的作用所掩盖;最后，缺乏基于EGFR表达的患者选择。

由于吉非替尼联合化疗未观察到相加效应，因此进行了一项 3 期试验以评估序贯策略的疗效，吉非替尼在 NSCLC 一线铂类双药化疗后给予，这可能避免了药物干扰问题或对抗。不幸的是，尽管连续吉非替尼与显着延长的无进展生存期相关，但在三个周期的标准铂类双药化疗后序贯吉非替尼治疗在长达六个周期的铂类双药化疗中没有显示出生存获益(HR 0.86，95%CI 0.72–1.03，)(HR 0.68, 95% CI 0.57–0.80;)。一项探索性子集分析表明，吉非替尼序贯治疗可能延长腺癌患者的生存期。