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在MAPK / ERK激酶MEK是常见的癌症驱动KRAS和BRAF,长期以来在肿瘤学所追求作为药物靶的共享效应在免疫疗法,以及最近和老化。然而,许多 MEK 抑制剂由于靶向毒性和耐药性而受到限制。因此,对生理复合物中 MEK 的结构和功能的分子理解可以为设计更安全、更有效的疗法提供模板。

在这里,我们报告了与各种 MEK 抑制剂(包括临床药物曲美替尼)结合到支架 KSR(RAS 激酶抑制剂)上的 MEK 的 X 射线晶体结构。这些结构揭示了一种意想不到的结合模式,其中曲美替尼直接与 MEK 界面处的 KSR 结合。在结合的复合物中,KSR 重塑了 MEK 抑制剂的原型变构口袋,从而影响了结合和动力学,包括药物停留时间。此外,曲美替尼与 KSR-MEK 结合,但通过利用进化上保守的界面残基来区分这些亚复合物的机制破坏了相关的 RAF-MEK 复合物。

在这些见解的基础上,我们创造了曲美胶,它通过增强界面结合来限制对 MEK 抑制的适应性抵抗。我们的研究结果揭示了 MEK 亚复合物中界面袋的可塑性,并对靶向 RAS 途径的下一代药物的设计产生影响。

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发表时间:2021-10-15 

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