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根据 II 期 OPTIC 研究的中期分析,基于反应的帕纳替尼(ponatinib)给药证明了对动脉闭塞 (AO) 事件发生率没有因起始剂量而异的耐药慢性期慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的临床益处作为 ASCO20 虚拟科学计划的一部分提出。

2013 年发表的 PACE 试验结果显示,在经过大量预处理的慢性期 CML 患者中,包括那些具有 T315I ABL 激酶突变的患者,对普纳替尼的主要分子缓解率 (MMR) 和持久的血液学和细胞遗传学反应其他批准的酪氨酸激酶抑制剂。2然而,PACE 研究的长期随访和对其他接受普纳替尼治疗的患者的分析显示 AO 事件发生率很高,这导致普纳替尼在 2013 年底暂时从市场上撤下。(FDA 重新授权ponatinib 于 2014 年 2 月出售。)当这些结果出来时,研究人员想知道 ponatinib 的批准起始剂量(45 毫克/天)是否对于最佳安全性和有效性来说太高了。

OPTIC 试验旨在更好地了解三种不同起始剂量的 ponatinib 的获益风险状况。在这项试验中,283 名慢性期 CML 患者被随机分配到 ponatinib 的起始剂量为:

45 毫克/天(A 组)

30 毫克/天(B 组)

15 毫克/天(C 组)

在队列 A 和 B 中,当患者达到 ≤ 1% BCR-ABL1 IS或出现不良反应 (AE)时,剂量降至每天 15 毫克。该研究的主要终点是在治疗第 12 个月时达到 ≤ 1% BCR-ABL1 IS或更低。在数据截止时,77% 的患者可评估该主要终点。

在中期分析中,57% 的患者仍在接受研究。安全人群的中位暴露持续时间约为 1 年:队列 A、B 和 C 分别为 14 个月、12 个月和 12 个月。队列 A、B 和 C 的中位剂量强度分别为 30 mg、24.3 mg 和 15 mg。

在队列 A、B 和 C 中,分别有 38.7%、27.4% 和 26.5% 的患者达到了主要终点。相比之下,在最低起始剂量(队列 C)的患者中实现 MMR 的比例更高,尽管这种差异没有统计学意义:队列 A 为 14.7%,队列 B 为 17.8%,队列 C 为 19.1%。

队列 A 和 B 中分别有 75% 和 88% 的患者出现剂量减少。奥古斯塔乔治亚癌症中心的医学博士 Jorge E. Cortes说:“从每天 45 毫克开始的患者获益似乎更大,但在将剂量减少至每天 15 毫克后,大多数患者的反应仍保持不变,”谁提供了数据。他还指出,在剂量减少后失去反应的患者在 90 天内会出现反应,有些患者会随着剂量增加而恢复反应。

最常见的 3 级或更高级别的治疗出现的 AE 是血小板减少症 (31.9%) 和中性粒细胞减少症 (17%)。队列 A (66.0%) 中的治疗紧急 AE 略高于队列 B (56.4%) 或队列 C (57.4%)。A、B 和 C 队列中分别有 69.1%、57.4% 和 55.3% 的队列因治疗中出现的 AE 导致停药、剂量减少或剂量中断。在三个队列中,报告的停药率分别为 18.1%、14.9% 和 13.8%。有四人在研究中死亡。

在所有队列中,5% 的患者发生了研究者-AO 事件,3.5% 的患者被独立评估者判定为真正的事件(低于先前在 ponatinib 试验中报告的比率)。该比率没有因剂量水平而异。没有与 AO 事件相关的死亡。

Cortes 博士说,考虑到人群的预处理程度,所有 3 种剂量的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 都非常好。在 24 个月时,队列 A、B 和 C 中的 PFS 分别为 80.6%、79.8%、84.0% 和 OS 分别为 92.7%、95.1% 和 93.9%。“来自长期随访的数据可能支持在慢性期 CML 患者中使用 ponatinib [来自当前标签] 的替代给药方案,”Cortes 博士说。

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发表时间:2021-10-19 

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