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在普纳替尼 (Iclusig) 的 2 项临床试验中观察到,先前使用第二代 (2G) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗失败的慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 患者的高缓解率和稳健的生存结果,根据在 2020 年美国血液学会 (ASH) 年会上发表的演讲。

普纳替尼在难治患者人群中的发现来自关键的单臂 2 期 PACE 试验 (NCT01207440) 和多中心随机 2 期 OPTIC 试验 (NCT02467270。在 PACE 中,270 名耐药或不耐受的 CP-CML 对治疗具有深度和持久的反应。在 OPTIC 试验中,发现基于反应的 ponatinib 给药在 93 名高度耐药的 CP-CML 患者中具有临床安全性。

由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系教授兼系主任 Hapog Kantarijian 博士领导的研究人员评估了 ponatinib 治疗 CP-CML 患者的使用情况,以确定 TKI 是否安全且有效。之前 2G TKI 失败后患者改用的有效疗法。

在两项临床试验中,普纳替尼的给药剂量为每天 45 毫克。有资格参加 PACE 试验的患者是对先前的 TKI 或 BCR-ABL T315I+ 抑制剂耐药或不耐受的患者。PACE 研究的中位随访时间为 56.8 个月。在正在进行的 OPTIC 研究中,中期分析的治疗持续时间为 24 个月。在 OPTIC 研究中,对于获得缓解的患者,ponatinib 的剂量显着降低至每天 15 毫克。总体而言,为研究普纳替尼在 CP-CML 中的安全性和有效性而评估的患者群体包括 350 名个体。

在基线时,PACE 组患者的中位年龄为 61 岁,OPTIC 组为 46 岁。PACE 组以男性为主(52%),OPTIC 组(53%)也是如此。入组 PACE 的患者诊断 CP-CML 的中位时间为 7 年,入组 OPTIC 的患者诊断为 6 年。在基线时,47% 的 PACE 患者和 43% 的 OPTIC 患者发现 BCR-ABL1 突变。在发现的 BCR-ABL1 突变中,T315I 在 21% 的 PACE 组和 26% 的 OPTIC 组中被发现。除 T315I 外,BCR-ABL1 突变在 PACE 患者的 26% 和 OPTIC 患者的 17% 中也被发现。

许多患者在基线时具有心血管危险因素,包括高血压、糖尿病和高胆固醇血症。在 PACE 和 OPTIC 队列中,分别有 39% 和 31% 患有高血压,13% 和 5% 患有糖尿病,25% 和 3% 患有高胆固醇血症。

两个队列中的大多数患者在停止治疗之前都接受过耐药性治疗。96% 的 PACE 组和 98% 的 OPTIC 患者在基线时出现了先前的耐药性。大多数患者之前接受过 3 次 2G TKI,包括 PACE 研究中 57% 的患者和 OPTIC 研究中 45% 的患者。总体而言,98% 的所有患者接受 2 种或更多≥2 种既往 2G TKI,60% 接受≥3 种,97% 对至少 1 种既往 2G TKI 耐药。

在基线时评估了对既往 2G TKI 治疗的反应,结果表明,与 PACE 研究中的患者 (27%) 相比,OPTIC 研究中的更多患者 (58%) 具有完全血液学反应 (CHR)。在 2 项试验中,56% 的患者观察到 CHR 或更差。这些队列似乎具有类似的高 BCR-ABL1IS 表达,总体而言,这些研究中只有 4% 的患者表达≤1。

PACE 和 OPTIC 试验中 ponatinib 的疗效随着时间的推移通过≤1 BCR-ABL1IS 以及无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 率进行评估。12 个月时≤1 BCR-ABL1IS 的患者的反应率为 PACE 患者的 42% 和 OPTIC 患者的 47%。在 24 个月时,反应率分别为 46% 和 52%。最后,在 60 个月时,反应率分别为 47.1% 和不适用 (NA)。

普纳替尼在 PACE 人群中的 2 年 PFS 率为 67%,在 OPTIC 人群中的 2 年 PFS 率为 81%。5 年时,PFS 率分别为 52% 和 NA。PACE 研究中患者的 2 年 OS 率为 85%,OPTIC 研究中患者为 93%。在 PACE 中观察到的 5 年 OS 为 73%,在 OPTIC 中观察到的率为 NA。

两项研究中基于先前 2G TKI 数量的疗效差异因评估的疗效结果而异。在 PACE 研究中具有 BCR-ABL1IS 突变的患者在 12 个月时,12 个月时的 1 条先前治疗线与 2 条或更多先前治疗线的反应率相似,分别为 47% 和 39%。然而,接受 1 次既往 2G TKI 的患者在 24 个月和 60 个月时的缓解率比接受≥2 次的患者高 10% 以上。在 OPTIC 研究中,有 1 个或多个既往 2G TKI 的患者的反应率一致。在 PACE 研究中,具有 1 个或多个既往 2G TKI 的患者的 3 年和 5 年 PFS 率也有超过 10% 的差异,但 OPTIC 研究中的比率似乎具有可比性。OS 率总体上相似。

Kantarijian 在他的演讲中指出,无论突变状态如何,在 PACE 和 OPTIC 中观察到的 ponatinib 的疗效都会发生。

安全性分析显示,89% 的 PACE 人群和 67% 的 OPTIC 人群发生了 3/4 级不良事件 (AE)。此外,在 16% 的 PACE 组和 3% 的 OPTIC 组中观察到 3 级或 4 级治疗出现的动脉闭塞事件 (TE-AOE)。

随着时间的推移,来自 PACE 试验的 TE-AOE 患者百分比为 7.8,7.0% 的患者在接受普纳替尼治疗不到一年后出现严重的 TE-AOE。治疗 1 至 <2 年后,15.1% 出现 TE-AOE,13.4% 出现严重 TE-AOE。在接受普纳替尼治疗 2 至 <3 年的患者中,超过 11% 的患者出现 TE-AOE,10.3% 的患者出现严重事件。最后,在 PACE 研究中暴露于普纳替尼 3 年或更长时间的患者中,14.4% 发生 TE-AOE,12.8% 发生严重 TE-AOE。

在中位随访时间仅为 21 个月的 OPTIC 患者群体中,4.3% 接受 1 年或更短时间的 ponatinib 治疗的患者出现 TE-AOE,1.1% 的患者出现严重事件。普纳替尼治疗 1 至 <2 年后,只有 2% 的患者出现 TE-AOE 和严重的 TE-AOE。

38 名 PACE 患者的未调整 TE-AOE 率为 0.1413(95% CI,0.0996-0.1829),至第一次 AOE 的中位时间为 469 天(范围,328-595)。OPTIC 研究中经历 TE-AOE 的 10 名患者的未调整 TE-AOE 率为 0.03333(95% CI,0.0119-0.0547),第一次 AOE 的中位时间为 408 天(范围,272-486)。整体调整后的 TE-AOE 率为 0.3564(95% CI,0.1961-0.6480)。

该安全性分析显示,与 PACE 试验相比,OPTIC 的毒性非常低,但在所有 TKI 中,无论突变状态如何,在治疗既往 2G TKI 失败的 CP-CML 患者中,普纳替尼的获益风险特征总体上是有利的。

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发表时间:2021-10-19 

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