格列卫不良反应及处理

格列卫(依马替尼)在人体临床使用中的总体安全性特征通过格列卫超过12年的使用经验进行了总结描述。相比于其他靶向药,格列卫(依马替尼)不良反应是比较小，比较容易处理的。

在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。 最常报告的不良事件(> 10%)为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良,水肿，体重增加，恶心，呕吐,肌肉痉挛,肌肉骨骼痛，腹泻,皮疹,疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且职有2% ~ 5%的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。

全身性异常

很常见:水猪留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%)

常见:力、发热、畏寒、身水肿、寒战、僵值

处理:

年纪较大的高危患者:监测眼睑周围是否水肿若出现水肿，开始利尿剂治疗或加大利尿剂剂量

严重水肿:停用伊马替尼并使用利尿剂治疗水肿重新使用伊马替尼- -当进行利尿剂治疗或增加利尿剂剂量时可能需要减少伊马替尼剂量

可选择的处理方案:减少盐的摄入局部使用0.25%的苯肾上腺素或1%的氢化可的松情况严重时使用利尿剂

传染病/感染

不常见:败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、 胃肠炎、鼻咽炎、窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染.

罕见:真菌感染

血液与淋巴系统异常

很常见:中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫 血(1 1%)常见:全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

不常见:血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

罕见:溶血性贫血

处理:

中性粒细胞减少:

3~ 4级中性粒细胞减少(ANC< 1000/mm3 )停药至ANC≥1500/mm3

如停药2周内ANC恢复，恢复用药(原剂量)

如停药后ANC<1000/mm3持续超过2周，恢复用药时原剂量减量25%-33% (不低于300mg)

血小板减少

3~4级血小板减少(血小板< 50000/mm3)

停药至血小板≥75000/mm3

如停药2周内血小板恢复，恢复用药(原剂量)

如停药后<50000/mm3持续超过2周，恢复用药量为原剂量减量25%-33%(不低于300mg)

患者可能有疾病本身骨髓抑制弓|起的全血细胞减少

如果全血细胞减少与疾病本身无关

全血细胞减少持续两周，伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d

全血细胞减少持续四周，停用伊马替尼，至ANC> 1000/mm3且血小板> 20000/mm3，然后从300mg/d恢复伊马替尼使用

如果患者有顽固的中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。

消化系统异常

很常见:恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

常见:腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口吁、胃炎

不常见:口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

罕见:结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

处理:

恶心和呕吐可以避免时:加大每日进食量

恶心通常与治疗剂量相关:分两次并且在进食中服用

若持续恶心:使用抗恶心的药物(例如:丙氯拉嗪、奥坦西隆)腹泻:服用止泻剂

肝胆系统异常

常见:肝酶升高

不常见:黄疸、肝炎、高胆红素血症

罕见:肝衰竭、肝坏死

处理:

≥2级不良反应;

暂停伊马替尼，至不良反应≤1级,恢复用药;

原剂量减量25%-33% (不低于300mg) ;考虑其他肝毒性药物，包括乙酰氨基酚;考虑转为尼洛替尼或参加临床试验;

鸽替尼治疗患者中的严重肝脏毒性事件，一般可通过减少剂量或停药来处理;

当胆红素水平超过规定的正常水平上限3倍(>3xIULN) 或者肝转氨酶升高>5xIULN时，应该停用伊马替尼;

当胆红素水平<1.5xIULN )并且肝转氨酶<2.5xIULN时，可恢复伊马替尼的治疗并减少伊马替尼的日剂量。成人剂量应从400mg降至300 mg,或由600mg降至400 mg;儿童剂量应从260 mg/m2/天降至200 mg/m2/天，或由340 mg/m2/天降至260 mg/m2/天。

皮肤和皮下组织异常

很常见:周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

常见:颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、发稀少、盗汗、光过敏反应

不常见:脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛攮炎、瘀点

罕见:急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

处理:

皮疹常呈红斑或斑丘疹样损伤，且频繁瘙痒;

绝大多数皮疹见于伊马替尼治疗过程中，程度较轻度且具有自限性。轻度的皮疹可通过使用甾类药物或抗组胺类药物得到控制;

若出现严重的皮疹，可短期口服甾类药物治疗;

3/4级表皮脱落样皮疹发生但很罕见。治疗早期接受高剂量伊马替尼治疗的CML进展期患者中发生风险升高。应停用伊马替尼，使皮疹症状消失。即使是严重的表皮脱落样皮疹患者，也可成功恢复伊马替尼治疗。

待皮疹反应消失或缓解后,患者可恢复伊马替尼治疗。

恢复伊马替尼治疗时应减少剂量

骨骼肌、结缔组织和骨异常

很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8

常见:关节肿胀

不常见:坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

罕见:无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

处理:

肌肉痛性痉挛是接受伊马替尼治疗的CML患者常见的不良反应症状,多见手、脚、小腿腓肠肌和大腿。痛性痉挛可能涉及 持续性肌肉收缩。发生的频率、模式和严重程度不随着时间的推移而改变，服用钙镁补充剂却能缓解痛性痉挛的症状。尼丁也有缓解症状的作用。

骨痛和关节痛的处理:若患者没有胃肠道(GI) 出血既往史，并且血小板. > 100000/mm3,出现轻度的骨痛和关节痛时可通过使用非甾体抗炎药(NSAID)来控制症状。

若患者有既往胃肠道(GI) 出血史，则可以考虑并用NSAID+质子泵抑制剂或组胺受体H2阻断剂。此外还可以考虑使用环氧化酶抑制剂。

若患者的血小板< 100,000/mm3或存在使用NSAID的禁忌症，则可尝试使用扑热息痛(对乙酰氨基酚)，但需谨慎。 此外还可以考虑使用轻度的麻醉性镇痛药，当与伊马替尼并用，可增加扑热息痛的血药浓度。尽管如此，尚未开展针对人的相应研究。