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阿泊替尼治疗系统性肥大细胞增多症临床疗效

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阿泊替尼(AYVAKIT/AVAPRITINIB)是一款在研的口服精准疗法,可选择性地有效抑制KIT和PDGFRA突变激酶。它是一种靶向于活性激酶构象的1型抑制剂, 阿泊替尼在KIT和PDGFRA突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用,并对激活环突变活性最强,而目前批准的GIST疗法不能抑制激活环的突变。与现有的其他酪氨酸激酶抑制剂相比,阿泊替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶抑制剂。

有研究数据显示出阿泊替尼在晚期、冒烟型和惰性SM中的持久临床活性,患者接受治疗时间长达34个月,并且随着时间的推移缓解程度持续加深。阿泊替尼通常具有良好的耐受性,研究者报告的大多数不良事件(AE)为1级或2级。EXPLORER试验的这些最新数据将支持Blueprint于2020年第一季度向美国FDA提交阿泊替尼治疗晚期SM的新药申请(NDA)计划,但需继续与FDA讨论支持NDA提交所需的数据。阿泊替尼已获得FDA突破性疗法认定,用于治疗晚期SM患者,包括侵袭性SM(ASM)、SM伴相关血液肿瘤(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)亚型。

截至2019年1月2日的数据截止日期,69例患者在EXPLORER I期临床试验中接受了阿泊替尼治疗,其中包含7例ASM患者、37例SM-AHN患者、9例MCL患者、15例惰性或冒烟型SM患者和1例患有慢性粒单核细胞白血病的非SM患者。在研究中心研究者进行初步的诊断评估后,SM专家委员会对诊断进行了中心审阅。42例患者(61%)既往接受过治疗,其中15例患者(22%)既往接受过多激酶抑制剂midostaurin治疗。

39例晚期SM患者(3例ASM,28例SM-AHN,8例MCL)可通过改良版IWG-MRT-ECNM标准(一种严格的用于评估晚期SM患者临床缓解的方法,在美国和欧洲有监管部门采用的先例)进行评估。确认的缓解定义为缓解持续时间至少达12周的缓解。可评估患者在基线时的病情通常比总体试验人群更严重。

在所有研究剂量的可评估患者中,确认的ORR为77%。9例患者完全缓解伴外周血细胞计数完全或部分恢复(CR/CRh; 23%),18例患者部分缓解(46%),3例患者临床改善(8%)。没有患者初始应答为疾病进展。此外,12个月的持续缓解(DOR)率为74%,49例患者(71%)仍在接受治疗,最长持续时间达近三年(34个月)。所有入组的患者未达到中位总生存期(OS)。在所有晚期SM患者中估计的24个月OS率为78%:ASM患者为100%,SM-AHN患者为70%,MCL患者为88%。阿泊替尼在既往预后特别差的SRSF2、ASXL1和/或RUNX1(S/A/R)突变阳性基因型患者中表现出强烈的临床活性。在22例伴有S/A/R基因型的可评估患者中,确认的ORR为73%,5例患者达CR/CRh(23%)。

几乎所有患者的肥大细胞负荷的客观测量指标均显著下降。在所有可评估以下指标的患者中,100%的血清类胰蛋白酶下降≥50%,93%的骨髓肥大细胞减少≥50%,84%的可触及脾脏变得不可触及,88%的患者的KIT D816V突变等位基因频率减少≥50%。

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发表时间:2021-12-06 

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