阿维普替尼/阿泊替尼能改善系统性肥大细胞增生症患者综合症状

胃肠道间质瘤(GIST)是一种罕见肿瘤，每年中国约有1-1.5/10万(1.4万-2.1万)新诊断患者。约90%GIST患者的致病因素与KIT或PDGFRA基因突变有关，85%以上的GIST属于KIT基因突变激活，5%为PDGFRA 基因突变。其中PDGFRA 外显子18突变约占1.2%-12.8%。这类患者对现有大中华区已批准的TKI药物均不敏感。

其中伊马替尼和瑞戈非尼等已获批药物是主要作用于KIT(外显子11 JMD 突变)和PDGFRA突变非活跃II型激酶构象抑制剂，针对PDGFRA D842v突变GIST患者， 总缓解率(ORR)为0% ，无进展生存期(PFS)仅为3个月，总生存期(OS)为15个月。可见，这类患者目前标准治疗无效，疾病进展快，生存期短。

系统性肥大细胞增生症(SM)是一种由KIT D816V突变基因驱动的罕见病。肥大细胞增生症(MC)是以肥大细胞在皮肤或其它组织器官异常增生为特征的一组疾病，包括惰性SM、冒烟型SM、侵袭性SM、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病(后三个亚型统称为晚期SM)，大多成人阶段发病，持续终身携带症状，包括疼痛、恶心、皮疹、发热、疲劳等，生活质量差。严重时，SM患者的多个器官系统都会出现使人衰弱的症状，可能危及生命。SM治疗目的在于消除肥大细胞释放介质引起的症状， 减少细胞负荷， 控制肥大细胞增生。对肿瘤细胞进行灭减治疗时最常应用伊马替尼等。目前，尚缺乏已批准的靶向KIT D816V突变的上市疗法。

SM目前仍缺乏获得批准的标准、有效的治疗方法。基石药业-B与合作伙伴Blueprint Medicines公司宣布，其开发的口服KIT和PDGFRα抑制剂阿维普替尼，在治疗惰性SM症患者2期临床试验PIONEER中，显著减轻了肥大细胞负荷，提升了患者的生活质量，综合症状显著改善。

研究结果显示，阿维普替尼较安慰剂在主要临床指标方面显著改善。治疗16周后，治疗组中患者的ISM-SAF总症状评分平均下降了约30%，而安慰剂组中患者的这一评分仅下降3%。5 mg剂量组中患者的血清类胰蛋白酶水平，骨髓肥大细胞和KIT D816V等位基因负荷水平也得到显著下降。此外，阿维普替尼的治疗使患者的ISM-SAF皮肤、胃肠道和神经系统症状都显示出持续的减少，分别减少了37%，25%，和26%。患者的生活质量得分平均改善了34%，而安慰剂组的这一平均得分较基线时提高了7%。安全性方面，阿维普替尼耐受性良好，研究中没有患者因不良事件(AEs)终止治疗，没有4级或5级严重不良事件。