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胆管癌是一种罕见的癌症,发生在将消化液从肝脏输送到胆囊和小肠的细长胆管中。大多数胆管癌患者在诊断时已经进入晚期,这意味着他们不能接受外科治疗。对于这些患者来说,化疗联合已经成为标准的初始治疗。在约9%至14%的胆管癌患者的肿瘤中发现成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的融合。此次的批准适用于局部晚期或转移性胆管癌患者,其肿瘤具有FGFR2基因融合或其他重排。

美国食品药品监督管理局(FDA)加快批准英特公司开发的Pemazyre培美替尼口服片剂,用于治疗成人晚期胆管癌。这是世界上首个针对胆管癌的靶向治疗。培美替尼通过抑制肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤的生长和扩散。

培美替尼是一种靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂,IC50值小于2nM.培美替尼还在体外抑制FGFR4的浓度比抑制FGFR1、2和3的浓度高约100倍。培美替尼通过激活FGFR扩增和融合导致FGFR组成型激活,从而抑制FGFR1-3磷酸化和信号传导并降低细胞活力。信号可以支持恶性细胞的增殖和存活。培米替尼在具有FGFR1,FGFR2或FGFR3改变的人类肿瘤的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性,从而导致本构FGFR激活,包括表达患者的胆管癌异种移植模型 致癌性FGFR2-Transformer-2 beta同源物(TRA2b)融合蛋白。

培美替尼 NDA提交是基于一项II期开放性、单臂、多中心研究(CIBI375A201,NCT04256980)的结果。该研究在既往接受过至少一线系统治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中开展,评估了培美替尼的疗效和安全性。该研究是在国外开展的FIGHT-202研究(INCB 54828-202, NCT02924376)的桥接试验。2项研究的主要终点均为基于独立影像委员会(IRRC)根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率(ORR)。

研究中共入组了108例胆管癌患者,接受培美替尼 13.5mg口服治疗。结果显示,培美替尼治疗显示出持久的肿瘤缓解。基于IRRC评估确认的ORR为37%(n=40;95%CI:27.9%,46.9%),包括4例完全缓解(CR=3.7%)和36例部分缓解(PR=33.3%),中位缓解持续时间(DOR)为8.1个月(95%CI:5.7,13.1)、中位无进展生存期(PFS)为7.0个月(95%CI:6.1,10.5)、中位总生存期(OS)达17.5个月(95%CI:14.4,22.9);有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。

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发表时间:2021-12-10 

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