伊沙佐米(Ixazomib)的作用机制是什么?

伊沙佐米(Ixazomib)是柠檬酸伊沙佐米的生物活性硼酸形式，在接触水溶液或血浆后立即形成，其蛋白酶体解离半衰期比硼替佐米快六倍 (解离半衰期 硼替佐米 vs 伊沙佐米 110min vs 18min)。此外，伊沙佐米抑制对常规疗法和硼替佐米耐药的MM细胞的生长并诱导其凋亡。这种快速开启和快速关闭的药效学使该药物对肿瘤细胞可能更具特异性，并可能导致治疗指数的改善。其可观的口服生物利用度和每周或每周两次的治疗计划是MDS/AML等疾病的另一个吸引人的特性，这些疾病主要影响可能无法耐受强化治疗方案的老年人群。

此外，与硼替佐米相比，伊沙佐米的神经毒性显著降低，并且在难治性和严重预处理骨髓瘤人群的早期临床试验中显示出可控的安全性。这种耐受性的改善使伊沙佐米成为维持治疗或与其他抗白血病药物联合治疗急性髓系白血病的一种有前途的抗白血病药物。既往研究显示，对于一名既往阿扎和硼替佐米治疗失败的老年AML患者，单用伊沙佐米是有效的，且可耐受。

MDS和MM中TP53突变的频率分别为7%-19%和8%-15%，TP53突变克隆可能驱动疾病进展。在MDS中，p53核表达与半合子TP53突变相关(一个等位基因的丢失、另一个突变)，并且>1%的骨髓祖细胞中的强p53免疫染色与AML的高风险相关。在MM中，TP53突变的存在表明预后不佳，与MDS相似;病程更为严重的患者更容易出现髓外疾病和高钙血症，总体和无进展生存期更短。在研究中，在白血病转化和进展为MM时，强p53阳性骨髓细胞的百分比>10%;然而，这一百分比在使用伊沙佐米治疗后有所下降。