特泊替尼(TEPOTINIB)TEPMETKO说明书

2020年3月25日，日本厚生劳动省批准德国默克制药的高选择性口服MET抑制剂Tepotinib(商品名Tepmetko)上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。

【处方药】： 是

【包装规格】：250毫克/片 60片/盒

【计价单位】：盒

【生产厂家】: 默克生物制药

【商品名】: Tepmetko

【药品名】: 盐酸替波替尼水合物 (Tepotinib Hydrochloride Hydrate)

【储存】： 室温保存，避免受潮，有效期24个月。

【Tepmetko特泊替尼适应症】

MET基因外显子14跳突变阳性不可切除进展和复发的非小细胞肺癌

【Tepmetko特泊替尼作用机制】

盐酸替波替尼是一种低分子化合物，对间质上皮转化因子(MET)具有抑制作用，是受体酪氨酸激酶。 盐酸替波替尼抑制MET的磷酸化，通过抑制下游信号转导，被认为表现出肿瘤生长抑制作用。

【Tepmetko特泊替尼剂量和给药方法】

1.推荐剂量

500mg每天一次，餐后口服。在1期临床试验中，最高爬坡到1400mg每天一次，仍不是最大耐受剂量。

2.剂量调整

如果因不良反应需要减量，可减量至250mg每天一次。如果仍无法耐受250mg每天一次，永久停药。对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表1。

【Tepmetko特泊替尼不良反应和注意事项】

1.间质性肺病/肺炎

在VISON临床试验中，3.8%的患者发生间质性肺病/肺炎。如果发现患者出现间质性肺病/肺炎的症状，如呼吸困难、咳嗽和发烧等，及时去医院检查和治疗。

2.肝毒性

在VISON临床试验中，13.1%的患者发生ALT、AST、γ-GTP或ALP升高。重度肝功能损害患者禁止服用Tepotinib。服药前需检查肝功能，服药期间定期复查。

3.外周水肿

在VISON临床试验中，发现肢端水肿，低蛋白血症和胸水等体液潴留不良反应。如果在服药期间发现体重明显增加或呼吸困难等异常情况，及时去医院检查和治疗。

4.胚胎-胎儿毒性

动物试验显示，Tepotinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。

5.肾毒性

在VISON临床试验中，发现血肌酐升高(13.8%)，肾功能不全(2.3%)和急性肾损害(1.5%)等不良反应。服药前需检查肾功能，服药期间定期复查。

6.常见不良反应

在VISON临床试验中，常见不良反应(≥5%)有：周围性水肿(48.3%)、恶心(23%)、腹泻(20.7%)、血肌酐升高(12.6%)、乏力(9.2%)、淀粉酶增加(8%)、ALT升高(6.9%)、AST升高(5.7%)和低白蛋白血症(5.7%)等。

常见3级不良反应有：周围性水肿(8%)、淀粉酶增加(2.3%)、ALT升高(2.3%)、腹泻(1.1%)、无力(1.1%)和AST升高(1.1%)。

没有4级或5级治疗相关不良反应发生。

其他治疗相关不良反应包括：脂肪酶增加(4.6%)、疲劳(3.4%)、呕吐(3.4%)。有4名患者因药物相关不良反应永久停用Tepotinib。

【Tepmetko特泊替尼药代动力学】

1.Tepotinib片是盐酸盐，分子量547.05克每摩尔，白色粉末。

2.250mgTepotinib片相当于277.5mgTepotinib盐酸盐。

3.Tepotinib在小鼠脑组织中的游离血药浓度为血液中的25%，提示它有较强的穿透血脑屏障能力。

4.Tepotinib服药8-10小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为46小时，达到稳态后血药浓度蓄积倍数为3.3。血浆蛋白结合率98%，表观清除率26.43升每小时。

5.空腹口服Tepotinib时，血药浓度波动很大，因此采用随餐口服。

6.Tepotinib主要通过肝CYP3A4酶和CYP2C8酶代谢。轻度肝功能损害对Tepotinib的代谢没有影响，中度肝功能损害患者服用Tepotinib的Cmax增加29%，AUC增加12.1%。Tepotinib是一种P-gp和BCRP的底物。

7.与质子泵抑制剂合用时，比如奥美拉唑，对Tepotinib的血药浓度没有临床意义上的影响。与咪达唑仑(一种CYP3A底物)合用时，对Tepotinib的血药浓度没有临床意义上的影响。与达比加群酯(一种P-gp底物)合用时，Tepotinib的Cmax↑38%，AUC↑45%。