仑伐替尼/乐伐替尼联合PD-1能治哪些癌症？

PD-1抗体是一类能调动身体免疫系统攻击肿瘤细胞的新型抗肿瘤药物，最初的两款药物(帕博利珠单抗和纳武利尤单抗)于2014年在美国上市;经过4年的苦等，中国的癌症患者终于在2018下半年集中迎来了4款PD-1抗体。然而，PD-1抗体治疗癌症也存在一定局限，最重要的就是这种药物治疗某些癌症的有效率(客观缓解率)较低，导致价格高昂的治疗并不能有效转化为癌症患者生存获益。

为了进一步提高治疗有效率，研究人员正在积极探索PD-1抗体联合化疗或靶向治疗手段用于晚期癌症的治疗。仑伐替尼是一种抗血管生成药物，过去也被称为乐伐替尼(E7080)。目前，PD-1抗体加用抗血管生成靶向药物仑伐替尼的联合治疗方案捷报频传，涉及多种实体肿瘤，成为了许多患者最期待的联合治疗方案。

实体瘤

帕博利珠单抗(PEM)联合仑伐替尼(LEN)的治疗方案在2016年公布了治疗实体瘤的1b期临床试验结果。研究纳入了13例既往治疗失败的患者，接受每3周一次的PEM治疗和不同剂量的LEN治疗。研究确定了仑伐替尼的最大耐受剂量(MTC)为20mg/天，使用该剂量的患者未出现剂量限制性毒性(DLT)。所有的患者都出现了治疗相关不良事件(TEAE)，但没有患者因此而中断治疗。13例患者中有7例患者为部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为54%。这7例患者包括4例肾细胞癌(RCC)、1例非小细胞肺癌(NSCLC)、1例子宫内膜癌、1例黑色素瘤。其余6例患者均为疾病稳定(SD)，疾病控制率(DCR)为100%。

肾细胞癌

在1b期临床试验中，PEM联合LEN治疗肾细胞癌的疗效得到了初步验证。随后研究者开展了一线联合疗法治疗肾细胞癌的1b/2期临床试验。研究共纳入了30例肾细胞癌患者，11例(37%)未接受过系统治疗，其余至少接手过1种治疗方案。总体客观缓解率为63.3%。到数据截点，57%的患者仍在治疗中(持续缓解)。常见的不良事件有腹泻、乏力、恶心、口腔炎等，不良反应可控。目前，基于1b/2期临床试验的良好结果，研究者已经开展PEM联合LEN对比标准治疗用于肾细胞癌的3期临床试验。

肝内胆管癌

肝内胆管癌(ICC)是胆道癌的一种，但过去被认为是肝癌的一种。目前，PEM联合LEN治疗肝内胆管癌只有少数早期临床数据。虽然证据力度不够，但仍被胆管癌患者乃至所有胆道癌患者寄予厚望。在一项观察性研究中，共有14例肝内胆管癌患者接受仑伐替尼联合PD-1抗体(PEM/NIVO)治疗，并采用二代测序(NGS)检测患者的肿瘤突变负荷(TMB)及微卫星不稳定性(MSI)状态。这14例患者均为转移性肝内胆管癌(IV期)，接受过至少2种方案的治疗。结果显示，总体的客观缓解率为21.4%(3例，均为PR)，疾病控制率为92.2%。中位无进展生存期为5.9个月。7例患者为高TMB(> 12 mut/Mb)，其中4例肿瘤缩小，2例为PR;1例经检测为MSI-H的患者，肿瘤缩小;另有1例低TMB、FGFR2突变患者病灶缩小27%。

肝细胞癌

在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，PEM联合LEN治疗不可手术肝细胞癌的1b期临床试验公布结果。试验的剂量爬坡阶段纳入6例患者、剂量扩展阶段包含24例患者，所有患者均发生了治疗相关不良事件，最常见的包括高血压、腹泻、乏力、ALT/AST升高等。到数据截点，所有30例患者的客观缓解率为42.3%，疾病控制率为100%，没有患者出现疾病进展。中位无进展生存期为9.69个月。

子宫内膜癌

在仑伐替尼联合PEM治疗子宫内膜癌的1b/2期临床试验中，纳入了23例既往接受过治疗的子宫内膜癌患者。结果显示，客观缓解率为48%(均为PR)、疾病控制率为96%、临床获益率(ORR+疾病持续稳定)为74%。到数据截点，超过半数患者疾病未发生进展。常见治疗相关不良事件为高血压、乏力、腹泻、关节痛、恶心，不良反应可控。

尽管支持证据的力度仍有不足，但我们有理由相信PD-1抗体联合仑伐替尼会是一种非常有潜力的联合疗法。对于那些治疗意愿强烈、愿意承担风险的癌症患者，完全可以考虑参加免疫联合抗血管生成药物的临床试验，提前数年接受这种新颖的疗法。