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Entrectinib(恩曲替尼)是靶向NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合的原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,已在多个瘤种治疗中显示了确切而持久的疗效,并带来了显著的颅内获益。

临床中约40%的恶性肿瘤患者最终会继发脑转移。脑转移瘤中,原发性肺癌占比最高,约30%~40%的脑转移瘤来源于原发性肺癌,其次为乳腺癌和黑色素瘤。NTRK融合阳性发生率在肺癌、乳腺癌及黑色素瘤等瘤种中约为1%~5%。我国肺癌、乳腺癌患者基数庞大,因此,携带NTRK融合阳性、继发脑转移的人群数量不容小觑。且既往研究显示驱动基因阳性的恶性肿瘤患者更易发生脑转移。同时,原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤如脑胶质瘤、星形细胞瘤/胶质母细胞瘤中均存在一定比例的NTRK融合阳性,分别约为5%~25%和1%~5%。

血脑屏障的存在是影响靶向药物治疗转移性和原发性脑肿瘤的重要因素,阻碍了药物到达脑组织、发挥抗肿瘤作用,多数抗肿瘤药物都难以在颅内病灶达到有效的血药浓度,是脑肿瘤靶向治疗面临的主要挑战。

血脑屏障的一项重要机制为脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白,如P-糖蛋白(P-gp),作为药物外排泵主动泵出与其具有足够结合亲和力的药理化合物,进而从脑组织中清除部分药物,降低脑-血药物比率。临床前研究证实,恩曲替尼为P-gp的弱底物,相较于拉罗替尼、克唑替尼,恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱,因而能够更好地穿透血脑屏障,在CNS内达到有效浓度并保持良好活性,在多项临床研究中恩曲替尼也展现了优越的颅内疗效获益。

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发表时间:2021-12-28 

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