劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)的疗效及适应症

劳拉替尼(Lorlatinib)是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。与前代TKI相比，劳拉替尼更有效、更具选择性、更具穿透力。

劳拉替尼获批基于一项非随机、多剂量的和活性评估的多队列、多中心1/2 期研究。有 215名ALK阳性转移性NSCLC患者参与入组，他们曾接受一种或多种ALK TKI的治疗，根据曾经接受的不同治疗而分为不同的亚组。研究结果显示，总缓解率(ORR)为48%(95% CI:42%，55%)，其中，有57%的患者曾接受过一种以上ALK TKI治疗，69%的患者有脑转移史，颅内缓解率为60%(95% CI:49%，70%)。

试验进入2期临床后，共纳入276例患者，研究结果显示：对于ALK阳性，既往未经治患者中的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为90.0%，(95% CI 73.5~97.9)，颅内总缓解率为66.7%(95% CI 9.4~99.2);劳拉替尼二线或三线治疗使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69.5%，(95% CI 56.1~80.8);对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到38.7%，(95% CI 29.6~48.5);在安全性方面，劳拉替尼最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症(81%)、高甘油三酯血症(60%)，7%的患者发生了严重的治疗相关不良事件，3%的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。

劳拉替尼的适应症扩展历程

2017年4月：劳拉替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定。

2018年9月：日本批准劳拉替尼上市，适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

2018年11月：FDA批准劳拉替尼用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后;或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

2019年3月：欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐有条件批准劳拉替尼作为单药疗法用于接受Alectinib(艾乐替尼)或Ceritinib(色瑞替尼)作为首个ALK-TKI疗法、或接受Crizotinib(克唑替尼)及至少一种其他ALK-TKI治疗后病情进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

依据劳拉替尼的临床研究结果，NCCN指南推荐劳拉替尼用于ALK阳性、经克唑替尼或色瑞替尼或阿来替尼或布加替尼治疗进展后，再经序贯治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。与此同时，NCCN指南推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。