阿昔替尼/阿西替尼(AXITINIB)的作用机制和临床效果

肾癌是一种富血管肿瘤，Von Hippel-Lindau基因的功能缺失导致VEGF通路过表达，血管内皮细胞过度激活，血管生成大量增加。VEGF通路的受体VEGFR-1,2,3在肿瘤生长、血管生成、肿瘤转移的过程中起了重要的作用。因此，VEGFRs是晚期肾癌重要的治疗靶点。

阿昔替尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，这些受体与肿瘤血管生成相关，阻断VEGFR受体通路可以抑制血管生成，从而抑制肿瘤细胞增殖。阿昔替尼专门根据VEGFR的结构所设计，抑制VEGFR酪氨酸激酶的活性。

临床前研究表明：阿昔替尼对细胞中VEGFR-1,2,3磷酸化抑制的IC50值在0.1-0.3nM,是上一代TKI药物的50-450倍，这是阿昔替尼具有良好临床疗效的基础;并且，阿昔替尼对VEGFR-1,2,3以外的靶点抑制较弱，因此，相关不良反应的发生率更低。

阿昔替尼用于治疗晚期肾癌头对头(阿昔替尼PK多吉美)三期临床试验结果显示：阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长，8.3个月对比5.7个月，疾病进展风险降低了35%，差异达到了统计学意义。KEYNOTE-426研究：帕博利珠单抗联合阿昔替尼 vs 舒尼替尼用于一线治疗局部晚期或转移性肾癌的III期研究。结果表明：帕博利珠单抗+阿昔替尼组中位无进展生存为15.1个月，舒尼替尼组为11.1个月。