Enhertu/DS-8201治疗肺癌的临床研究

肺癌是导致全球癌症患者死亡的主要原因，约占所有癌症死亡病例的五分之一，其中80~85%的患者死于非小细胞肺癌(NSCLC)。对于转移性肺癌患者，预后通常很差，只有约6%的患者在诊断后能活5年以上。HER-2是一种人表皮生长因子受体蛋白，由HER-2基因编码，表达于多种肿瘤的表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌。 HER-2基因改变，也称为HER-2突变或HER-2阳性，已在非小细胞肺癌，特别是在肺腺癌中，作为独特的分子靶点被持续深入研究。约有2~4%的非小细胞肺癌患者有HER-2基因突变，突变基因主要存在于无吸烟史的年轻女性患者体内，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。HER-2突变与肺癌细胞生长和预后不良相关，有研究显示，HER-2阳性肺癌患者的脑转移发生率增加，生存期较一般患者短，对传统化疗药物可能亦不太敏感。在乳腺癌治疗领域，抗HER-2治疗已有很多经典药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、第二代抗体偶联药物TDM-1等。而在肺癌治疗领域，HER-2仍然是处于探索阶段的生物标志物，目前还没有以HER-2突变阳性为治疗靶标的药物获批。

Enhertu是一种HER-2导向的ADC,采用了阿斯利康和第一三共公司的DXd ADC平台项目和技术设计。Enhertu由①HER-2单克隆抗体，通过稳定的②四肽的可剪切连接物，附着在③拓扑异构酶I抑制剂(exatcan衍生物)上，形成抗体偶联药物。由①正确锁定目标，将③引导至疾病靶标，实现定向打击。

Enhertu(治疗剂量为5.4mg/kg)已获批在加拿大、欧盟、以色列、日本、英国和美国上市，用于治疗不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者，患者既往接受过两个或两个以上抗HER-2疗法。Enhertu(治疗剂量为6.4mg/kg)也在以色列、日本和美国获批，用于既治疗局部晚期或转移性HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者，患者需曾经接受过曲妥珠单抗的治疗。2020年5月，Enhertu在美国获得突破性疗法认定，用于治疗HER-2突变的转移性非小细胞肺癌。

II期多中心临床试验DESTINY-Lung01在全球范围内开展，旨在探索Enhertu在HER-2突变或HER-2基因过表达(定义为免疫组化验查IHC3+或IHC2+)的，不可切除和/或转移性非小细胞肺癌(非鳞癌)患者中的安全性和有效性。该研究在包括美国、欧洲和日本在内的多个地区招募了大约180名患者，均是既往在接受化疗、分子靶向治疗或免疫治疗后出现病情进展的肺癌患者。队列2的初步结果显示，经独立中央审查委员会(ICR)评估，北美、欧洲和亚洲共有91位患者在2018年5月至2020年7月期间，入组进行Enhertu治疗，给药剂量为每公斤体重6.4mg.主要的治疗终点为ORR,可以理解为肿瘤对药物的应答率为54.9% (44.2-65.4)，大多数患者(92.3%)的肿瘤有所缩小，在接受Enhertu治疗后病情得到控制。次要终点包括DoR、DCR、PFS和OS.中位随访13.1个月后，有1位患者(1.1%)的病情完全缓解，有53.8%的患者治疗后疾病部分缓解，37.4%的患者治疗后病情稳定。中位疾病缓解持续时间为9.3个月(5.7-14.7)，中位无进展生存期为8.2个月(6.0-11.9)，中位总生存期为17.8个月(13.8-22.1)。另外，在没有检测到HER-2表达或HER-2基因扩增的患者中，可以理解为在HER-2阴性的患者中，也观察到肿瘤细胞对药物治疗的应答。观察疗效的治疗亚组包括既往接受过铂类化疗，铂类化疗和PD-L1治疗，以及基线时即存在无症状脑转移的患者。

在安全性方面，Enhertu表现稳定，没有发现新的不良事件类别。最常见的3级或更高级别的药物相关的，需要紧急治疗的不良事件，是中性粒细胞减少(18.7%)和贫血(9.9%)。药物相关性间质性肺疾病(ILD)或肺炎的发生率也与之前的肺癌临床试验一致。根据独立评审委员会的判定，24例ILD或肺炎病例，大多数(75%)为低级别(1或2级)，有4例为3级，2例为5级(ILD或肺炎相关死亡)。