哌柏西利(PALBOCICLIB)帕博西尼说明书中的作用机制

对于晚期乳腺癌的治疗，我们通常使用的是靶向性抑制剂，其中帕博西尼就是众多乳腺癌抑制中疗效最佳的一款。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望。疗效获得突破。并且不良反应发生率低。作为全球首款CDK 4/6抑制剂，帕博西尼先后获得美国食品药品安全局(FDA)和中国药品监督管理局(NMPA)批准联合内分泌治疗用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

经典的细胞周期分为G1期、S期、G2期和M期，G1期是打响经典细胞周期进入增殖期循环的“第一枪”，它依赖于细胞外生长和分裂的信号刺激。随着G1期的演进，当物质合成时准备足够充足，G1期细胞将通过限制点(R点)向S期过渡，而G1期一旦通过该点，即使在缺少生长因子的条件下，细胞仍然会进入S期，继续后续细胞分裂增殖。其中，CyclinD-CDK4/6复合物能促进细胞增长，当CyclinD-CDK4/6复合物累及到一定程度时，活化的CyclinD-CDK4/6复合物会与视网膜母细胞瘤蛋白(Rb1)结合，使其失活并释放与Rb1结合而被抑制的转录因子E2F, 从而启动S期相关基因转录。此时，CDK4/6抑制剂能和CylinD-CDK4/6复合物结合，抑制下游通路，细胞周期在G1期发生阻滞，让细胞不再增殖，从而发挥出药物作用。

CDK4/6-Rb1通路在介导细胞增殖中起着核心作用，该通路过度表达常发生在乳腺癌患者中。尤其是对于HR+乳腺癌，ER信号通路主要cyclinD1-CDK4/6诱导细胞增殖，因此内分泌治疗能通过抑制上游ER信号通路，降低cyclinD1-CDK4/6活性，与CDK4/6抑制剂起协同抗肿瘤的作用[3]。根据该原理，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的组合呼之欲出，而爱博新作为CDK4/6抑制剂应运而生。

目前帕博西尼对激素受体阳性、Her2阴性的乳腺癌几乎都是有效的，也就是说不管是什么突变，只要Rb通路完整，帕博西尼的治疗效果都是相当好的。值得注意的是，目前帕博西尼主要用于ER阳性的患者，因为ER阳性中Rb突变比较少，而在三阴彩，腺癌里面Rb突变有明显的增多的情况。CyclinD1和CDK4/6是Rb的上游，如果Rb突变的话，即下游已经产生突变了，我们只是把上游抑制，它的作用也不会好。所以目前临床上认为帕博西尼对于Rb突变的乳腺癌效果不好，只要Rb是野生型的CDK4/6抑制剂就有疗效。因此，除了Rb突变，CDK抑制剂几乎对其他情况的患者都可能有效。换句话讲，除了三阴性乳癌，其他激素受体阳性的乳腺癌，帕博西尼都可能有效!