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小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性肺癌,死亡率高,是由频繁复发和获得性耐药引起的。尽管已经确定了几种靶向治疗SCLC的方法,但许多靶向药物作为单药使用时并没有成功改善癌症患者的病情。靶向治疗的组合可能是一种策略,以诱导对癌细胞的最大致死效应。

2021年7月30日 讯 /生物谷BIOON/ –在小细胞肺癌(SCLC)和其它神经内分泌肿瘤中,PARP抑制剂(PARPi)能展示出独立于BRCA1/2突变的单药抗癌活性。靶向作用特定蛋白的药物或能极大改善多种癌症类型患者的预后;然而,患者通常会产生耐药性及肿瘤复发;因此目前研究人员急需识别出新型靶点来帮助开发新型抗癌药物。近日,一篇发表在国际杂志Cell Chemical Biology上题为“The non-canonical target PARP16 contributes to polypharmacology of the PARP inhibitor talazoparib and its synergy with WEE1 inhibitors”的研究报告中,来自H. Lee Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了PARP抑制剂药物他拉唑帕尼(talazoparib)的新型作用靶点,同时他们还发现,药物他拉唑帕尼和WEE1抑制剂adavosertib的组合性疗法或会增强患者机体的抗癌效应。

PARP1蛋白是一种参与细胞中DNA损伤修复的重要分子,此前科学家们发现,阻断PARP1修复活性的药物或会引发多种类型癌症细胞的死亡,这些癌症类型或许携带着修复通路上的遗传突变;在过去几十年里,抑制PARP1活性的多种药物被批准用来治疗携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者,包括药物奥拉帕里、鲁卡帕里、尼拉帕里,以及最近开发的药物他拉唑帕尼。PARP抑制剂对小细胞肺癌的治疗有一定的作用活性,然而研究者并不清楚PARP抑制剂如何对不携带BRCA1/2基因突变的肿瘤类型发挥作用。

这篇研究报告中,研究人员希望通过研究来确定PARP抑制剂如何在治疗小细胞肺癌中发挥作用,同时识别出其它潜在的药物靶点;相比利用专注于单一基因的典型的方法来识别新型药物靶点而言,研究人员利用了一种化学蛋白质组学方法确定了是否PARP抑制剂能白象作用PARP1以外的其它蛋白质。随后研究人员进行了一系列实验室研究,结果发现,在批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌的四种PARP抑制剂中,他拉唑帕尼在治疗一组小细胞肺癌细胞系上拥有最强的活性,与其它PARP抑制剂不同的是,他拉唑帕尼还能结合并抑制PARP16蛋白,这或许就表明,他拉唑帕尼在特定小细胞肺癌中拥有强大活性的一个潜在原因就是其能同时靶向作用PARP1和PARP16;研究人员证实,将靶向作用PARP16的遗传策略与其它PARP抑制剂奥拉帕尼组合后就会增强治疗小细胞肺癌和其它肿瘤类型(比如尤文氏肉瘤)的抗癌活性。

研究人员希望进一步研究来确定是否将他拉唑帕尼与其它药物相结合就能有效治疗小细胞肺癌,他们对240种靶向性化合物进行了药物筛选试验,结果发现了一种名为adavosertib的WEE1/PLK1抑制剂,进一步研究发现,将他拉唑帕尼与adavosertib结合后就能增强患者机体的抗癌效应,同时,利用靶向作用PARP16的遗传性策略结合奥拉帕尼和adavosertib相比仅使用其中一种方法而言都能显著降低癌细胞的活性。

研究者Uwe Rix博士表示,我们相信,PARP16,尤其是与PARP1组合后或能构成一种极有吸引力的抗癌靶点,适用于有重大未满足医疗需求的肿瘤类型,比如小细胞肺癌等。尽管奥拉帕尼和adavosertib组合被发现拥有临床前的活性,但目前研究人员正在进行临床调查,而将adavosertib与双重PARP1/PARP16抑制剂他拉唑帕尼组合或许能展现出更大的优势。这一研究发现或有望应用于治疗其它类型的癌症,当然研究人员还需要更为深入的研究才能证实。

综上,本文研究结果表明,PARP16或许对药物他拉唑帕尼的整体作用机制做出了应有的贡献,同时其还构成了后期科学家们治疗小细胞肺癌的一种可操控的靶标。

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发表时间:2022-01-14 

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