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雌激素是一种重要的女性荷尔蒙,由卵巢和肾上腺产生。它在身体中具有许多重要功能,包括在青春期发育女性性器官,为成年期怀孕做好乳房和子宫准备,以及维持心血管和骨骼健康。没有雌激素,女性身体无法维持妊娠,并且容易患心脏病和骨质疏松症。

雌激素也会导致一些癌症的生长。乳房、子宫和其他女性器官由含有雌激素受体的细胞组成。当具有雌激素受体的细胞发生癌变时,暴露于雌激素会增加癌症的生长。具有雌激素受体的癌细胞被称为雌激素受体阳性(ER+阳性)癌症。ER+阳性乳腺癌细胞的生长可以通过减少与雌激素的接触来预防或减缓。这是乳腺癌激素治疗的目标。

然而,雌激素水平的降低也会导致副作用,因为雌激素是重要的身体功能所必需的,例如骨骼生长和心血管健康。较低的雌激素水平会导致骨密度降低和心脏病。他莫昔芬是第一种抗雌激素药物,但在很大程度上已被芳香酶抑制剂 (AI) 和 Faslodex (氟维司群) 单独或与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂联合使用,因为它们在延缓癌症进展和延长生存期方面效果更好。可以从抗雌激素治疗中受益的女性。

荷尔蒙疗法如何运作?

在绝经前妇女中,卵巢是雌激素的主要来源。绝经后,当卵巢激素的产生急剧下降时,一些雌激素会继续在卵巢外的组织中产生。在这个过程中,肾上腺产生的雄激素转化为雌激素。这种转化需要一种称为芳香酶的酶。(1)激素治疗的目标是降低雌激素对癌细胞的作用。减少雌激素的作用可以通过以下方式实现:

通过切除卵巢,卵巢在绝经前妇女中产生大部分雌激素

通过抑制芳香酶来阻断雄激素向雌激素的转化,或

通过阻断雌激素受体,使雌激素不能结合并刺激乳房和其他细胞的生长相关活动。

目前,批准用于治疗乳腺癌患者的抗雌激素药物的种类(类别)称为:

·芳香酶抑制剂

·选择性雌激素受体调节剂 (SERM)

·雌激素受体拮抗剂

这三类药物通过降低雌激素对身体的作用起作用,但它们通过不同的机制起作用。

芳香酶抑制剂:芳香酶抑制剂可阻止雄激素转化为雌激素,并降低绝经后妇女的雌激素水平。目前,三种抗芳香化酶药物 (2-4) 被批准用于治疗患有乳腺癌的绝经后妇女:

Femara和Arimidex是与芳香酶可逆结合的非甾体芳香酶抑制剂。Aromasin 是一种与芳香酶永久结合的甾体芳香酶抑制剂。

选择性雌激素受体调节剂(SERM):SERM 阻断乳腺细胞内的雌激素受体,从而减少雌激素刺激的生长。目前,他莫昔芬是最常见的用于乳腺癌激素治疗的SERM。然而,他莫昔芬与副作用有关,包括增加患子宫癌的风险。

雌激素受体拮抗剂:与SERM一样,雌激素受体拮抗剂的作用是阻止雌激素刺激雌激素受体阳性细胞的生长。Faslodex® 是第一个雌激素受体拮抗剂,结合并降解雌激素受体,使雌激素不再能够与受体结合并刺激细胞生长。

联合疗法:癌细胞的一个主要标志是它们的快速增殖能力。被称为细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂的精准癌症药物通过阻断称为 CDK 的酶(尤其是 CDK 4 和 CDK 6)的活性来干扰这一过程,这些酶有助于调节细胞分裂。将 CDK 抑制剂与另一种抗雌激素药物联合使用可延缓癌症进展时间并延长生存期。CDK 抑制剂与抗雌激素药物联合用于治疗 HR+、HER2- 早期和转移性乳腺癌。

monarchE临床试验旨在确定与单独使用激素治疗相比,CDK 抑制剂 Verzenio 与激素治疗的组合是否可以改善高危早期乳腺癌的预后。该试验招募了 5,637 名 HR+、HER2-淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者,每天两次接受 Verzenio 治疗,加上标准辅助内分泌治疗或单独的标准辅助内分泌治疗。在完成必须包括手术的主要治疗后,给予 Verzino 2 年。高危疾病的特征是 4 个或更多腋窝淋巴结阳性,或在肿瘤至少 5 cm、3 级或中央证实 Ki-67 表达至少 20% 的情况下在未治疗的情况下有 1 至 3 个阳性淋巴结乳房组织。

接受Verzenio的患者2年无疾病复发的生存率为92.2%,而单独接受标准内分泌治疗的患者为89.3%。复发风险降低了28.3%。Verzenio的2年远处无复发生存率也从90.8% 提高到93.8%。

Verzenio是第一个在激素受体阳性ESBC患者中与内分泌治疗联合使用时表现出显着改善的CDK4/6抑制剂。

monarchE研究的结果与其他两项关于辅助CDK4/6抑制剂加ET在HR+/HER2-乳腺癌中的研究形成对比。PALLAS 或 PENELOPE-B 临床试验均未发现在标准 ET 中添加辅助 Ibrance(palbociclib)有任何益处。

有几个因素可以解释这些试验之间的不同结果。Verzenio 是一种比 ibrance 更有效的 CDK4 和 CDK6 抑制剂。此外,verzenio 是连续给药,而 ibrance 是 21 天服用,7 天停药。连续给药可能以恒定细胞周期抑制的形式提供优势。需要更长时间的随访来确定 verzenio 是否具有持续的长期益处。

早期乳腺癌的激素疗法

使用激素疗法似乎有益于所有患有激素受体阳性早期乳腺癌的女性。主要好处是降低癌症复发的风险。对于绝经前女性,激素疗法通常使用五年。通过手术切除卵巢、对卵巢进行放射治疗或使用诸如促黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂等药物来抑制卵巢激素的产生是另一种激素治疗方法,可用于治疗绝经前乳腺癌患者。

对于绝经后妇女,使用芳香酶抑制剂似乎比他莫昔芬产生更好的结果。在考虑如何最好地使用芳香酶抑制剂治疗绝经后乳腺癌时,研究人员考虑了几种可能性:

在女性完成他莫昔芬治疗后,芳香酶抑制剂可用于延长激素治疗。

在短暂(两到三年)他莫昔芬治疗后,女性可以改用芳香酶抑制剂。

芳香酶抑制剂可以代替他莫昔芬作为初始激素治疗。

CBC 或全血细胞计数和普通化学测试用于监测癌症治疗的副作用。

是什么导致疲劳,如何管理?

虽然仍不确定哪种方法最好,但它们中的每一种似乎都比单独使用他莫昔芬产生更好的结果。激素治疗对雌激素受体阳性乳腺癌女性的益处也适用于导管原位癌 (DCIS) 女性)。导管原位癌 (DCIS) 是最早可能的乳腺癌临床诊断,并且经常通过乳房 X 光检查进行诊断。

应该多久接受激素治疗?

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 更新了激素受体阳性乳腺癌女性辅助内分泌治疗指南,将他莫昔芬治疗的持续时间延长至超过五年标准。具体来说,在两项大型研究中,使用他莫昔芬总共 10 年的女性与使用他莫昔芬 5 年的女性相比,“存活率略有提高”。同样,接受治疗 10 年的女性在另一个(以前未受影响的)乳房中复发和发展癌症的风险较低。

芳香化酶抑制剂已被证明比他莫昔芬提供更高的无病存活率。许多随机试验将 5 年与 10 年进行了比较,一般而言,这些试验表明,在淋巴结阴性人群中进一步内分泌治疗没有额外的益处。淋巴结阳性患者的结果好坏参半,一项试验显示一些益处,而另一项试验显示很少或没有益处。

GIM4 临床试验研究了在他莫昔芬治疗 2-3 年后,Femara(来曲唑)延长治疗对绝经后早期乳腺癌妇女的作用。共有 2,056 名患者接受了 2 至 3 年的 Femara 治疗,总共 5 年的治疗,或 5 年的 Femara 治疗,总共 7 至 8 年的治疗。从治疗开始 12 年后,接受 5 年治疗的女性中有 62% 没有患癌,而接受 7-8 年治疗的女性中有 67% 存活。治疗 5 年的 12 年总生存率为 84%,治疗 7-8 年的总生存率为 88%。另外两项试验报告了 10 年与 7-8 年相比没有益处,并且与 GIM4 一致,这表明 7-8 年的内分泌可能是延长辅助治疗的最佳持续时间。

与往常一样,我们鼓励患者与他们的医生讨论所有治疗方案,以便为最佳护理做出最佳决定。

基因组分析可以帮助做出治疗决策吗?

基因组分析可以提供关于哪些药物可能起作用或可能不起作用的线索。例如,如果某人的雌激素受体 (ER) 基因 ESR1 发生突变,芳香化酶抑制剂可能不起作用。新出现的证据还表明,具有 PIK3CA 突变的患者更有可能对磷酸肌醇 3-激酶抑制剂 Piqray (alpelisib) 产生反应。接受激素治疗乳腺癌的个体应讨论基于血液的基因组监测在检测耐药突变和早期癌症进展中的作用。

转移性或复发性乳腺癌的激素疗法

当乳腺癌发生在乳房以外的骨骼、肺、肝或其他器官时,称为转移性。患有乳腺癌的患者在接受激素治疗的初始治疗后也可能会出现癌症复发。新诊断的转移性乳腺癌患者受益于激素治疗的初始治疗,而复发性癌症患者可能受益于转换到不同的激素治疗。

一个召集专家小组专门针对 HR 阳性转移性乳腺癌女性提出的建议包括以下内容。

应为癌细胞表达任何水平 HR 阳性的患者提供内分泌治疗作为初始治疗。

序贯内分泌治疗(使用一种内分泌药物直到患者的癌症进展,然后切换到另一种内分泌药物直到癌症再次进展等)是首选的治疗选择。

在绝经后妇女中,芳香化酶抑制剂 (AI) 是首选的初始治疗方法,可加用或不加用 CDK 抑制剂 Ibrance®。CDK 抑制剂药物与 AI 联合使用时优于单独使用 AI 的治疗。例如;CDK 抑制剂 Verzenio 在接受初始内分泌治疗转移性疾病的患者中显示超过 28 个月的中位无进展生存期,而单独使用 AI 治疗的患者中位无进展生存期为 14.8 个月。

如果患者的癌症开始在 AI 上进展,Faslodex®(氟维司群)或 CDK 抑制剂和 AI 的联合治疗可以进一步延长生存期。例如,与单独使用 AI 相比,CDK 抑制剂 Ibrance 与 Faslodex 结合使用时,存活时间几乎增加了一倍。抗雌激素药物 Faslodex 已被批准用于治疗在其他抗雌激素治疗后出现进展的绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌。

在绝经前妇女中,卵巢抑制或消融应包括在治疗策略中。CDK 抑制剂 Kisqali 与他莫昔芬或 AI 加戈舍瑞林联合使用可将无癌症进展的生存时间提高至 23.8 个月,而他莫昔芬或芳香酶抑制剂加戈舍瑞林则为 13 个月。

对于 HER2 阳性的癌症患者,如果患者不能耐受化疗,则建议使用除内分泌治疗外的针对 HER2 的药物。

早期改用Faslodex可使雌激素受体突变的患者受益

在检测到雌激素受体突变后,从芳香酶抑制剂转换为 Faslodex 可以延缓接受 Ibrance 治疗的激素受体阳性乳腺癌患者的复发。乳腺癌可以通过 ESR1(编码雌激素受体 α 的基因)的突变对芳香化酶抑制剂治疗产生抗药性。PADA-1 临床试验评估了在 1,017 名激素受体阳性、HER2 阴性患者正在接受一线芳香化酶抑制剂加 Ibrance 治疗后,在检测到血液中 ESR1 突变升高后,改用 Faslodex 的临床益处. 患者每两个月提供一次血样进行 ESR1 突变筛查。在接受芳香化酶抑制剂加 palbociclib 的患者中。

激素疗法可以降低患乳腺癌的风险吗?

阻断雌激素作用的药物已被证明可以降低患乳腺癌的高风险女性患乳腺癌的风险。两种已被批准用于降低某些女性群体患乳腺癌风险的药物是他莫昔芬和 Evista®(雷洛昔芬)。他莫昔芬被批准用于降低高危女性(包括高危绝经前女性)患乳腺癌的风险。Evista——最初被批准用于预防和治疗骨质疏松症——被批准用于降低患有骨质疏松症的绝经后妇女或患乳腺癌高风险的绝经后妇女的乳腺癌风险。

为了直接比较 Evista 与他莫昔芬在预防高危女性乳腺癌方面的作用,研究人员进行了一项称为 STAR 试验的临床试验(他莫昔芬和雷洛昔芬的 NSABP 研究 [STAR] P-2 试验)。研究发现,Evista 在降低高危绝经后妇女患浸润性乳腺癌的风险方面与他莫昔芬一样有效,但在降低非浸润性乳腺癌(如导管原位癌 (DCIS))的风险方面可能效果较差。与他莫昔芬相比,Evista 发生血栓和白内障的风险较低,但并非没有副作用。已发现 Evista 会增加患有冠心病或有冠心病风险的女性发生血栓和致命中风的风险。

荷尔蒙疗法还有其他好处吗?

激素治疗可能会提供超出癌症治疗的额外好处。尽管他莫昔芬对乳房组织中雌激素的作用有抑制作用,但它在某些其他身体系统中的作用类似于雌激素。他莫昔芬可能有助于降低血液中的胆固醇并降低骨质流失(骨质疏松症)的速度。两项临床研究报告称,接受他莫昔芬治疗的女性患心脏病的风险低于未接受他莫昔芬治疗的女性。此外,另一种选择性雌激素受体调节剂 (SERM) Evista® 已获 FDA 批准用于预防和治疗骨质疏松症,似乎可以降低患乳腺癌的风险。

激素疗法的副作用是什么?

他莫昔芬:他莫昔芬与一些类似于更年期症状的副作用有关,包括潮热、月经不调和阴道分泌物或出血。并非所有女性都会出现这些症状。长期使用他莫昔芬也会导致更严重的副作用。服用他莫昔芬的人的血凝块数量略有增加。服用他莫昔芬的人患白内障的风险略有增加。此外,他莫昔芬似乎会使女性患子宫癌的风险增加约 2-3 倍于一般人群。这种患子宫癌的风险与接受绝经后雌激素替代疗法的女性相似。由于大多数子宫癌可以在高度可治愈的早期发现,因此抗雌激素治疗对乳腺癌患者的总体益处可能超过子宫癌的风险。所有有子宫并正在接受抗雌激素治疗的女性都应定期接受妇科检查。

他莫昔芬最常见的副作用是:

潮热

阴道干燥

放电或刺激

对性的兴趣降低。

这些副作用通常并不严重,但它们可能很麻烦。其他罕见但更危险的副作用包括:

子宫内膜过度生长(子宫内膜增生)。

子宫内膜癌(子宫内膜癌)。

血栓风险增加(腿部(深静脉血栓形成和肺部)(肺栓塞)。

中风几率小幅增加。

卵巢囊肿

增加患眼白内障的风险。

芳香酶抑制剂:AI 可能的副作用包括关节疼痛和骨密度降低。事实上,多达一半的接受 AI 治疗的女性会出现关节疼痛,20% 的女性因为副作用而无法接受 AI 治疗。AI 相关关节痛的起源尚不清楚。没有有效的支持性护理疗法来减轻与 AI 相关的关节疼痛,过早停止 AI 疗法可能会对乳腺癌的预后产生不利影响。一旦停止 AI 治疗,三分之二的患有 AI 相关关节疼痛的女性的症状似乎有所缓解或改善。对于关节疼痛显着影响生活质量的女性,重要的是要与医生讨论生活质量因素、副作用和继续治疗的益处,以便做出明智的治疗决定。

在一项名为 Intergroup Exemestane 研究的研究中,接受 2 至 3 年他莫昔芬治疗的绝经后妇女被分配继续服用他莫昔芬或改用芳香酶抑制剂 Aromasin。改用 Aromasin 的女性生存率有所提高,但腰椎骨矿物质密度也略有下降。接受芳香酶抑制剂治疗的女性可能希望与医生讨论骨骼健康问题。

性功能: 他莫昔芬和芳香化酶抑制剂都可能对性功能产生负面影响并降低性快感 在接受内分泌治疗的患者中,性功能障碍应及早并主动解决。

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发表时间:2022-01-23 

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