厄布利塞(UMBRALISIB)治疗慢性淋巴细胞白血病疗效怎样?

厄布利塞(UMBRALISIB)在无法耐受BTK抑制剂和PI3K抑制剂的CLL患者中安全性和疗效良好。一项多中心、单臂、II期研究对厄布利塞在既往无法耐受KI治疗的CLL患者中的疗效和安全性进行了探索，该研究在美国14个中心纳入了ECOG评分≤2分、既往无法耐受BTK抑制剂或PI3K抑制剂导致治疗中断的CLL患者。

该研究中“无法耐受”定义为出现以下至少1种情况：(a)出现≥2种非血液学AE;(b)出现≥1种3级非血液学AE;(c)出现≥1种伴有感染或发烧的3级中性粒细胞减少症;(d)出现任何4级血液学AE。

研究纳入患者每日接受800mg 厄布利塞治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的AE。该研究的主要终点为患者接受厄布利塞治疗后的PFS，次要终点包括安全性、治疗失败时间、总缓解率(ORR)和缓解持续时间。

研究纳入51例患者，其中50例患者可评估疗效(1例患者入组时已出现Richter转化)。患者的中位年龄为70岁(范围：48-96岁)，既往治疗中位线数为2(范围：1-7)。44例(86%)患者既往因为AE停用BTK抑制剂(42例伊布替尼、2例Acalabrutinib)，7例患者既往因为AE停用PI3K抑制剂(7例均为Idelalisib)。7例既往无法耐受PI3K抑制剂的患者中，4例患者曾接受过伊布替尼治疗(其中2例患者无法耐受伊布替尼治疗)。

研究中51例患者共出现73次AE导致KI停药，患者中位出现AE次数为1次(范围：1-3)。既往停用BTK抑制剂的患者中，最常见的导致停药的AE为皮疹(14例)、关节痛(9例)、房颤(8例)、出血(4例)、疲劳(4例)。既往停用PI3K抑制剂的患者中，最常见的导致停药的AE为结肠炎(3例)和肺炎(2例)。患者既往KI治疗的中位时间为9个月(范围：0.7-38个月)，患者终止KI治疗至该研究入组的中位时间为3个月(范围：1-12个月)。4例(8%)患者再次出现既往导致无法耐受KI的AE(腹泻和瘀伤、腹泻、皮疹、恶心和疲劳;4例患者既往均接受过伊布替尼治疗)，其中3例患者复发的AE严重程度较低，厄布利塞剂量无需调整，1例患者由于出现3级药物相关皮疹停用厄布利塞。既往接受Idelalisib治疗的7例患者未出现AE复发。

研究中特别关注的AE包括结肠炎、肺炎、转氨酶升高。3级腹泻事件的中位持续时间为4天(范围：1-54天)，未观察到4级腹泻事件。1例患者在治疗6周后出现结肠炎，经过2周的治疗后结肠炎得到缓解。该患者随后接受减量的厄布利塞治疗(每日600mg)，并在治疗25个月后获得疾病缓解。另有8例(16%)患者由于AE(转氨酶升高、关节痛、关节炎、头痛、黏膜炎症、血细胞减少、腹泻)降低厄布利塞剂量，6例患者由于AE(3例肺炎、胰腺炎、皮炎、皮疹各1例)停用厄布利塞。研究中未观察到致命的AE。中位随访23个月(范围：14.7-34.6个月)时，16例(32%)患者仍在接受厄布利塞治疗。预估的患者中位PFS为23.5个月(95%CI：13.1-NE)，12个月PFS率和24个月PFS率分别为72%和46%。至数据截止，58%的患者(59%既往接受BTK抑制剂治疗的患者和43%既往接受PI3K抑制剂治疗的患者)接受厄布利塞治疗的时间相比既往接受KI治疗的时间更长。

该研究的中位OS尚未达到，共3例患者死亡，死因均为疾病进展。其中2例患者停用厄布利塞3个月后因疾病进展死亡，1例患者随后接受了维奈克拉相关治疗，并在1年后因疾病进展死亡。有2例患者经研究者评价疗效不可评估，厄布利塞在48例疗效可评估的患者中ORR达到44%(19例患者达到部分缓解[PR]，2例患者达到完全缓解[CR])，94.4%的患者淋巴结减小。