博舒替尼(波舒替尼)临床研究

博舒替尼是一种 Abl 和 Src 酪氨酸激酶的口服抑制剂，自 2012 年以来已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病。其常见的副作用是腹泻、恶心和呕吐。该药物还可引起骨髓抑制。

博舒替尼和另一种 Abl 抑制剂尼罗替尼是重新用于治疗 α-突触核蛋白病帕金森病 (PD) 和路易体痴呆 (DLB) 以及其他神经退行性疾病的候选药物。抑制剂促进自噬，这有助于清除神经元中的神经毒性蛋白质聚集体。

在临床前工作中，博舒替尼降低了表达人类A53T α-突触核蛋白致病突变的小鼠的 α-突触核蛋白水平。据报道，博舒替尼可提高多巴胺能神经元的存活率，并调节对 α-突触核蛋白的免疫反应。

在其他小鼠模型中，博舒替尼治疗促进了 α-淀粉样蛋白和 tau 蛋白的清除、免疫标志物的变化和认知改善。该药物还可以保护小鼠免受 TDP-43 毒性。

在肌萎缩侧索硬化症的细胞和动物模型中，波舒替尼可提高运动神经元的存活率和功能。

发现：

2016 年 9 月，一项 1 期开放标签研究开始评估波舒替尼对轻度认知障碍或痴呆患者的耐受性。在加利福尼亚州圣莫尼卡的一家私人神经病学诊所进行的单中心研究招募了 71 名 45 至 89 岁的志愿者，临床痴呆症评分为 0.5 至 2。参与者开始每天服用 100 毫克波舒替尼，剂量每月增加至最高剂量为 300 毫克，如耐受。总治疗时间为一年，主要结果是因副作用停止治疗的患者人数。一份出版物描述了对完成一年治疗和一年随访的 31 名参与者的痴呆评估结果。患者可能患有 AD 痴呆或帕金森痴呆。在治疗的一年中，根据快速痴呆评估系统和神经心理状态的可重复电池评估，参与者下降的幅度低于人口估计的预期。在 MoCA 上没有发现差异。16 名患者达到一年的随访;作为一个群体，他们的恶化与基于人口的估计没有什么不同。试验将持续到 2023 年 12 月。

2019 年 4 月，一项 2 期试验开始在 DLB 患者中测试博舒替尼。华盛顿特区乔治城大学的单中心研究将招募 30 名患者，接受为期 12 周的每天 100 毫克药物或安慰剂的治疗方案，然后进行为期 4 周的随访。主要结果是安全性和耐受性。次要指标包括血浆和脑脊液波舒替尼水平以及一组血浆和脑脊液生物标志物的变化，包括多巴胺代谢物、Aβ、总和磷酸化 tau、寡聚 α-突触核蛋白，以及细胞死亡和炎症的其他标志物。该试验预计将于 2021 年 8 月完成。日本正在进行一项针对 ALS 患者的开放标签1 期研究。2019 年 3 月，京都大学的研究人员开始招募 24 名患者，与 100、200、300 或 400 毫克/天的博舒替尼进行为期 12 周的治疗比较，并进行为期 4 周的随访(Imamura 等人，2019 年)。主要结果是在治疗或随访期间发生剂量限制性毒性。该试验还将测量肺功能和握力的基线变化，以及神经丝蛋白的血液水平。该研究将于 2022 年完成。