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多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤(仅次于非霍奇金淋巴瘤),占所有诊断癌症的近2%。仅在美国,2020年估计将诊断出32000例新的MM病例,其中近13000例死亡。尽管MM新疗法的开发取得了巨大进展,包括它们与自体干细胞移植的整合、蛋白酶体抑制剂(PI)(例如硼替佐米、卡非佐米和艾沙佐米)的广泛使用、免疫调节疗法(IMiD)(例如来那度胺和泊马度胺),以及它们的组合(例如泊马度胺和硼替佐米与地塞米松),以及抗CD38单克隆抗体(mAb)(例如daratumumab和 isatuximab),除其他外(例如elotuzumab、panobinostat,belantamab mafadotin, melfulfen, idecabtagene vicleucel),MM仍然无法治愈。

塞利尼索/希维奥(Selinexor)通过抑制蛋白质输出蛋白-1(XPO1,也称为 CRM1)的核输出功能起作用。它与XPO1的半胱氨酸528残基共价结合,并通过在富含亮氨酸的核输出序列货物的口袋内结合来阻断其核输出功能。这种共价相互作用是缓慢可逆的,半衰期约为24小时,导致功能性XPO1抑制48-72小时,并允许每周给药一次或两次。XPO1涉及 200多个不同目标的核出口,并且XPO1的抑制导致多种肿瘤抑制蛋白(TSP)以及糖皮质激素受体(GR)的核保留和功能重新激活,同时还通过捕获与eIF4E结合的mRNA来降低几种癌蛋白的水平。对目前的讨论尤其重要的是,MM中的XPO1蛋白水平显着升高,并且与对几种疗法的抗性、溶骨性疾病增加和生存率差有关。XPO1水平升高导致TSP和GR的核排斥和功能失活,以及包括c-myc在内的某些癌基因mRNA的翻译增强 。XPO1水平升高会导致对PI和IMiD的耐药性],并且GR的XPO1依赖性核输出明显降低了其转录活性,从而降低了骨髓瘤细胞对糖皮质激素的敏感性。

抑制XPO1的核输出功能会导致具有高水平DNA损伤的细胞(包括许多类型的恶性细胞)中的细胞死亡; 正常细胞在很大程度上幸免于难,因为它们缺乏显着的DNA损伤。TSPs的重新激活被认为对具有大量DNA损伤的细胞(包括癌细胞)的凋亡诱导有很大贡献。例如,selinexor对XPO1的抑制会导致p53和其他TSP的核积累,从而导致细胞周期停滞并最终导致恶性细胞凋亡。然而,其他机制也在发挥作用,尤其是在MM中。例如,在糖皮质激素存在的情况下,selinexor对XPO1的阻断会导致核积累和GR的激活。Selinexor还诱导GR的表达,当与地塞米松结合时,增加GR转录活性,同时还抑制mTOR途径。最后,在MM中观察到细胞核中高水平的促炎、化学抗性转录蛋白核因子(NF)-κB。在MM细胞中发现的高水平XPO1导致快速核输出NF-κB的内源性抑制剂称为IκB,从而阻止IκB结合并阻断NF-κB的转录活性。selinexor对XPO1的抑制导致IκB的核滞留,从而导致NF-κB的中和。PIs通过阻断细胞质和核区室中的蛋白酶体来防止许多蛋白质的降解。XPO1抑制剂介导的IκB和TSP的核保留和功能激活被PI强烈增强,从而阻止它们的降解;这可以解释PI与SINE化合物的协同作用。selinexor 重新激活多个TSP通路、IκB以及GR信号传导的能力,加上它对诱导恶性细胞凋亡的影响,代表了一种治疗多种肿瘤疾病的新方法。

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发表时间:2022-08-03 

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