当患者不断权衡恩扎卢胺的疗效和副作用时,新一代非甾体类AR抑制剂阿帕他胺出现了。值得一提的是,阿帕他胺是恩扎卢胺分子进行结构优化后的产物,显著降低中枢毒性以及癫痫发作风险。研究者用吡啶基取代苯基,优化非甾体类AR抑制剂的通用活性基团,结构优化后的分子,极性增加,透过血脑屏障的能力降低,从而成功降低中枢毒性以及癫痫发作风险。
相比于恩扎卢胺,阿帕他胺更易在肿瘤组织靶向蓄积,而脑组织浓度仅为恩扎卢胺的1/4。阿帕他胺的稳态水平比恩扎卢胺低2至4倍,而肿瘤内水平相当,其肿瘤/血浆比更高。也就是说,在同等剂量下,阿帕他胺更易达到治疗效果,且癫痫等神经系统不良事件发生风险更低。
此外,恩扎卢胺没有AR保护证据,早期使用可能提前诱导AR耐药,影响患者序贯治疗的临床获益。和第一代非甾体类AR抑制剂比卡鲁胺一样,恩扎卢胺也会出现由AR抑制剂转变为AR激动剂的现象,给患者治疗带来极大影响。而阿帕他胺可实现AR轴的保护,且一线治疗NM-CRPC、mHSPC不影响后续NHT获益,患者获益更加显著。
疗效升级
疗效方面,SPARTAN临床试验的III期数据显示,接受阿帕他胺治疗的患者无转移生存期(MFS)显著改善,达到40.51个月,较安慰剂治疗(16.20个月)延长了两年以上,发生远处转移或死亡的风险降低了72%。其他疗效终点包括至转移时间、无进展生存期(PFS)、至症状进展时间均有统计学意义的显著改善。由此可见,相比于恩扎卢胺,阿帕他胺为NM-CRPC患者提供了一个有效延缓疾病进展的治疗方案,帮助患者实现长期带瘤生存,给患者及患者家属带来切实的安慰。
此外,SPARTAN研究结果还显示,93%的患者前列腺特异性抗原(PSA)比基线至少下降50%,中位至PSA下降50%的时间为0.95个月。可见,阿帕他胺为高危NM-CRPC患者的临床治疗带来了全新的选择,在延缓了高危NM-CRPC患者病情进展的同时,还改善了患者的生存质量。
在治疗mHSPC方面,阿帕他胺也显示了绝对的优势。TITAN研究提示,在mHSPC疾病阶段,早期应用阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗(ADT),能够给患者带来更大的生存获益,有效降低患者的第二次疾病进展或死亡的风险。相比对照组,阿帕他胺治疗组影像学进展或死亡风险降低52%,并可显著改善患者影像学无进展生存期(rPFS)。基线时仅有骨转移患者,联合阿帕他胺治疗进展或死亡风险降低62%,低瘤负荷患者,联合阿帕他胺治疗进展或死亡风险降低64%。可以说TITAN研究正式开启了mHSPC治疗的新篇章。
安全性升级
安全性方面,与恩扎卢胺相比,阿帕他胺有66.9%可能性减少不良事件(AE)的发生,有90.9%可能性减少严重AE的发生,在疲乏、高血压等AE方面尤为显著。阿帕他胺相对于恩扎卢胺患者尤其是在FACT-P、FACT-G、PCSP、PWB等多角度具有更好生活质量(HRQoL)的可能性更高。