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以免疫介导的骨髓发育不全和全血细胞减少为特征的重度再生障碍性贫血可以通过免疫抑制疗法或同种异体移植得到有效治疗。三分之一的患者患有免疫抑制难以治愈的疾病,伴有持续的严重血细胞减少以及造血干细胞和祖细胞的严重缺陷。血小板生成素可以增加造血干细胞和祖细胞的数量。艾曲波帕(Eltrombopag)是一种口服血小板生成素模拟物,可与 c-MPL 结合,促进巨核细胞生成和成熟巨核细胞中血小板的释放。12艾曲波帕可增加健康人的血小板计数,并被美国食品和药物管理局批准用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜患者。我们假设艾曲波帕可能对一个或多个免疫抑制周期无反应后继续患有严重血小板减少症的再生障碍性贫血患者有效。

我们进行了一项涉及对免疫抑制无效的再生障碍性贫血患者的 2 期研究,以确定口服血小板生成素模拟物艾曲波帕是否可以改善血细胞计数。25 名患者接受了 50 毫克剂量的艾曲波帕,可根据需要增加至每天 150 毫克的最大剂量,共 12 周。主要终点是血细胞计数或输血独立性的临床显着变化。有反应的患者继续接受艾曲波帕。

在 12 周时,25 名患者中有 11 名(44%)在至少一个谱系中出现了血液学反应,毒性作用最小。9 名患者不再需要输注血小板(血小板计数中位数增加,每立方毫米 44,000)。6 名患者的血红蛋白水平有所改善(中位数增加,4.4 g/dL);其中 3 人以前依赖红细胞输血,不再需要输血。9 名患者的中性粒细胞计数增加(中位数增加,1350/mm)。连续骨髓活检显示,在有反应的患者中,三系造血功能正常化,而没有增加纤维化。免疫功能监测显示没有一致的变化。

主要终点是根据 12 周时的血液学反应和毒性作用定义的。血小板反应被定义为每立方毫米增加 20,000 个细胞或更多高于基线值,或在先前依赖输血的患者中至少 8 周不依赖血小板输注。治疗前血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者的红系反应定义为血红蛋白水平增加 1.5 g/dL或更多,而无需输注浓缩红细胞或浓缩红细胞单位数减少与进入研究前 8 周的输血要求相比,连续 8 周输注至少 4 个单位的细胞。中性粒细胞反应被定义为中性粒细胞计数的绝对增加超过每立方毫米 500 个;在治疗前计数低于 500/mm 的患者中,反应被定义为增加超过 500/mm 或比基线中性粒细胞计数增加至少100%。

在 12 周时满足一种或多种谱系反应标准的患者被认为有反应。在 12 周达到缓解标准的患者继续接受艾曲波帕 4 周,以确保缓解的稳定性,然后只要保持缓解,就可以继续接受艾曲波帕。在有反应并参与扩展研究的患者中评估了其他谱系的血液学反应。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准测量毒性作用。

次要终点是作为连续变量测量的血细胞计数变化、血浆血小板生成素水平和骨髓细胞结构;形态特征;中期细胞遗传学谱;和网状纤维化。根据标准指南对网状蛋白进行分级。如前所述测量血浆细胞因子水平、端粒长度和外周血细胞的免疫表型。在一些难治性重度再生障碍性贫血患者中,艾曲波帕治疗与多系临床反应相关。

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发表时间:2022-08-28 

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