劳拉替尼与其他ALK抑制剂的区别在哪里?

劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)是第三代ALK靶向药，对各种ALK耐药突变有疗效，目前已在国外及香港地区上市，适应症为经过靶向药治疗的ALK阳性患者。

最近JTO最近发表了劳拉替尼治疗中国经治的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期临床研究的主要数据。研究数据显示，劳拉替尼治疗克唑替尼耐药患者的客观缓解率(ORR)为70.1%，其中颅内病灶的ORR(IC-ORR)为80.6%。劳拉替尼治疗其他二代ALK靶向药耐药的患者ORR为47.6%，IC-ORR为47.6%。

劳拉替尼与其他ALK抑制剂的区别：

劳拉替尼是第三代ALK抑制剂，一代的ALK抑制剂有克唑替尼，二代的ALK抑制剂有阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼等药物。

ALK抑制剂均为三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，这些抑制剂通过与ALK融合蛋白激酶域的ATP结合口袋竞争性结合，抑制ALK活性，阻断下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。这些抑制剂与ALK激酶域结合位点存在差异，因此所发挥的效果也不同。

而一、二代ALK抑制剂均为无环类、长链状化合物，第三代ALK抑制剂洛拉替尼在一、二代基础上进行了改良，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构。

劳拉替尼紧凑的大环酰胺结构与ATP口袋的结合位点更深、结合更强，结构柔性可折叠，增加接触面积，结合位点更全面，可增强抗肿瘤和抗耐药活性。

劳拉替尼大环酰胺基团可优化亲脂性，不受P-gp和BCRP介导的药物外排作用影响，且分子量更小(一/二代>450，洛拉替尼406)，可增加中枢神经系统(CNS)穿透性。因此，洛拉替尼对颅内转移灶可起到治疗和预防的双重作用。