吉列替尼(GILTERITINIB)治疗复发难治性FLT3突变阳性白血病临床疗效怎么样?

在临床上，靶向疗法在复发难治性急性髓系白血病(AML)的治疗上愈加普及。与常规单纯化疗相比，FLT3激酶靶向性抑制剂在单独使用或联合化疗的条件下，能够显著改善AML患者的生存获益和缓解率。作为一类近期批准用于治疗复发难治性FLT3突变阳性AML的FLT3抑制剂，吉列替尼能实现9.3个月的中位总体生存期(OS)、34.0%的完全缓解和完全缓解伴血液学部分缓解(CR/CRh)，而常规挽救化疗相对仅分别5.6个月、以及15.3%。

然而，关于吉列替尼的长期随访结果，目前还缺乏相关研究报道。为此，来自美国宾夕法尼亚大学医学院的研究学者基于ADMIRAL临床III期试验开展一项随访分析，相关研究结果发表在近期Blood杂志上，现介绍如下。

ADMIRAL试验纳入了确诊为FLT3突变阳性AML的成人患者，并且在一线诱导治疗实现CR后首次出现复发、或对一线诱导治疗表现出难治。患者按2:1比例随机接受吉列替尼120mg/d或相应的高、低强度挽救化疗。研究人员在ADMIRAL试验结束后开展了为期2年的患者随访，评估指标包括CR、CRh、完全缓解伴不完全血液学缓解(CRi)、复合完全缓解(CRc)、总体生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、以及不良反应事件(AE)等。

至2年随访结束时，吉列替尼断的常见原因包括疗效不佳/AML进展或复发(54%)、死亡(13%)、以及AE不耐受(13%)等。至研究截止时，吉列替尼组64例与挽救化疗组19例的患者接受了移植治疗。在移植治疗后，共40例患者继续接受吉列替尼治疗。

在吉列替尼组中，19.5%(48例)患者的给药时机超过12个月，10.2%(25例)超过2年。此外随着给药时间增加，吉列替尼剂量降低、停药的患者比例也存在一定程度的升高。在中位随访37.1个月内，吉列替尼组中位OS为9.3个月，挽救化疗组中位OS为5.6个月，吉列替尼组预估1年、2年、3年生存率均高于挽救化疗组。此外，吉列替尼组CR的中位持续时间为23.0个月，实现CR或CRc患者的2年累计复发率分别为52.6%与75.7%。

对于26例接受吉列替尼治疗、且存活2年以上不伴复发的患者中，中位随访期为39.5个月，18例在研究期间接受了ASCT，16例在ASCT后继续接受吉列替尼治疗。

此外，7例患者在1年内中断了吉列替尼治疗，原因包括治疗相关AE(4例)、临床医生决定(1例)、HSCT后实现CRc(1例)、以及疾病进展(1例)。其中6例在中断吉列替尼1年内接受了ASCT治疗，4例在ASCT治疗后恢复了吉列替尼给药。在研究期间接受ASCT后，40例(62.5%)开展了吉列替尼维持疗法，中位给药时间9.70个月，7例患者因AE而降低吉列替尼给药剂量。对于移植前治疗前实现CR(4例)、CR/CRh(9例)、以及CRc(20例)的患者，2年累计肿瘤复发率分别为为0%、0%与18.6%。而26例患者在研究期间接受ASCT后选择了其他AML疗法，其中80.7%(21例)在接受其他AML疗法前出现复发，ASCT至其他AML疗法的中位间隔时间为3.5个月。其他AML疗法包括高强度化疗(46.2%)、低强度化疗(34.6%)、TKI抑制剂(34.6%)。等。

在吉列替尼治疗相关AE统计上，最常见为ALT/AST升高，多为1级或2级。14例(5.7%)在吉列替尼治疗首年发生AE、并持续至治疗第2年，12例为ALT/AST升高，其余还包括肌酸激酶升高(4例)、血胆红素升高(3例)、谷酰胺基转移酶升高(2例)。14例(5.7%)患者因AE导致了吉列替尼减量给药，包括ALT升高(5例)、QT间期延长(3例)、肌酸激酶升高(2例)、AST升高(1例)、血胆红素升高(1例)、以及心力衰竭(1例)。严重AE发病率为20.3%(50例)，常见包括ALT升高(13例)、AST升高(10例)、晕厥(7例)、心脏骤停(4例)、心力衰竭(3例)等。此外，37例患者出现移植物抗宿主病(GVHD)，其中15例为ASCT后恢复吉列替尼给药。3级以上GVHD为11例。

综上研究人员认为，复发难治性FLT3突变阳性AML经长期吉列替尼治疗可实现显著的疗效。吉列替尼用于连续给药、或作为ASCT后维持疗法均可以实现稳定的临床缓解，而且吉列替尼治疗2年内的安全性较好，未发现新的临床安全性问题。