布吉替尼(布加替尼)效果及安全性

一代克唑替尼治疗后患者会出现耐药，特别是中枢神经系统的耐药。新一代ALK抑制剂有塞瑞替尼，阿来替尼，布加替尼，恩沙替尼和三代洛拉替尼。本文旨在评估布吉替尼(布加替尼)与其他ALK 抑制剂相比一线治疗ALK 阳性非小细胞肺癌(NSCLC) 患者的相对疗效和安全性。系统检索了从 2010 年1月到 2021 年 10 月的电子数据库。研究符合以下纳入标准，则考虑纳入：(1) ALK 抑制剂初治 ALK 阳性 NSCLC 患者;(2) ALK 抑制剂或化疗设为对照组;(3) 报告了 PFS、OS、ORR 和安全性的Ⅲ期随机对照研究。使用 Bucher 方法通过间接治疗比较 (ITC) 评估结果。

共计9项研究纳入ITC(ALTA-1L、ALEX、J-ALEX、ALESIA、PROFILE1014、PROFILE1029、ASCEND-4、eXalt3 和 CROWN)，共纳入2,484 例既往接受过克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼和包括洛拉替尼的ALK阳性NSCLC患者。所有研究都正确报告了随机序列的生成，选择偏倚的风险较低。在ITT患者中，与克唑替尼和塞瑞替尼相比，布加替尼显著延长了独立盲审查委员会(BIRC)评估的 PFS，并且与其他第二代ALK抑制剂相比，PFS获益相当。在亚洲患者和基线脑转移患者亚组中观察到同样的PFS获益。

此外，ITC 结果还显示，与低剂量阿来替尼和恩沙替尼治疗相比，尽管没有统计学差异，但布加替尼在基线脑转移患者中的PFS数值更高。针对于基线脑转移患者Figure 2c提示布加替尼与阿来替尼的PFS相当(HR : 1.07，95 % CI : 0.35, 3.26)，进一步对布加替尼和阿来替尼全球临床试验数据ALTA-1L和ALEX进行间接比较分析，发现针对于基线脑转移患者布加替尼的PFS数值高于阿来替尼(HR：0.65，95 % CI：0.29，1.45)(见Figure S3)。在对克唑替尼对照组的交叉治疗调整后，与克唑替尼组相比，布加替尼治疗显著降低了死亡风险。且布加替尼和其他下一代 ALK 抑制剂的 OS 获益没有显著差异。

布加替尼治疗的客观缓解率(ORR)优于克唑替尼 (OR: 1.73, 95%CI: 1.04, 2.88);在基线可测量脑转移患者中，同样拥有更佳的颅内ORR (OR: 11.67, 95% CI: 2.15, 63.27)。布加替尼≥3 级AE 的发生率与下一代ALK抑制剂(阿来替尼除外)相当，布加替尼与其他ALK抑制剂引起停药的AE发生率没有显著差异。布加替尼在PFS方面优于克唑替尼和塞瑞替尼，并且在ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中与其他第二代ALK抑制剂的疗效和安全性相当。

在EORTC QLQ-C30全球健康状况调查问卷中显示，与唑替尼相比，布加替尼显著延长至疾病恶化时间(26.7m vs 8.3m，HR：0.69，95%CI：0.49，0.98)和显著延迟至情绪和社会功能恶化以及疲劳、恶心和呕吐、食欲减退和便秘症状的时间(log-rank p < 0.05)。布加替尼在 PFS和ORR方面优于克唑替尼和塞瑞替尼，在ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中，其疗效和安全性与其他第二代 ALK 抑制剂相当。