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发现肝癌治疗新靶点和癌症靶向药物筛选新突破

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肝癌是5年生存率很低的恶性疾病,因为难以早期发现,而中晚期很难治疗,美国科学家较近就肝癌治疗探索新的治疗靶点。

学者们利用RNA测序,芯片和液相色谱-串联质谱等方法对肝细胞癌(HCC)细胞,晚期HCC病人来源的肝癌细胞和小鼠模型等进行了分析以建立PI3Kδ在HCC中发挥的作用。

在这项研究中,研究人员首先建立了一个化合物诱导肝癌模型来反映晚期HCC的恶性表型和体内环境,在这个晚期HCC模拟系统中,用双氧水处理HCC细胞,发现双氧水能够特异性增加PI3Kδ的活性而降低I类PI3K其他亚型的活性,利用抑制剂或小干扰RNA介导PI3Kδ基因沉默阻断PI3Kδ活性能够显著抑制HCC细胞增殖并减弱恶性HCC的一些关键特征,包括上调TERT的表达。

从机制上来说,双氧水诱导SERPINA3发生氧化修饰,阻止其泛素依赖性降解过程,并增强其作为PI3Kδ和TERT转录激活因子的活性,进一步的研究发现HCC中PI3Kδ的高表达与病人的不良生存率存在关联,而且晚期HCC进展与发生氧化修饰的SERPINA3,PI3Kδ和TERT的蛋白水平存在正相关关系。

美国国立卫生研究院算是美国比较权威的研究院,他们一直对癌症领域多有研究,较近对于美国治疗癌症的癌症靶向药物也有了新发现,他们开发了新系统,发现了抑制多种癌症相关酶的化合物。

NSD2在诸如急性淋巴细胞白血病和某些类型的多发性骨髓瘤的癌症中活性交过,因此抑制NSD2活性似乎是治疗这些病症的有希望的策略,但是,到目前为止,研究人员还未能找到任何可靠地阻断NSD2的化学物质。

发现NSD2的化学抑制剂很困难的部分原因是该酶难以在实验室中操作,NSD2修饰组蛋白,即DNA周围的蛋白质,由于技能原因,科学家通常会使用酶的片段和组蛋白的片段来研究这种活性,但NSD2仅适用于整个核小体。

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发表时间:2023-05-17 

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