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肾癌占所有新癌症诊断的 5%,通常与 von Hippel-Lindau (VHL) 肿瘤抑制蛋白的功能丧失以及酪氨酸激酶异常信号传导有关。这一观察结果导致使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 作为靶向疗法彻底改变了转移性肾癌的治疗,并提高了患者作为一线和二线疗法的生存率。

索拉非尼(Nexavar) 是一种口服激酶抑制剂,可靶向肿瘤细胞和肿瘤血管系统。它最初是作为 Raf-1 的抑制剂开发的,Raf-1 是 Raf/MEK/ERK信号通路的成员。在调查各种口服给药方案的I 期研究中,索拉非尼通常耐受性良好;未来试验的推荐剂量为 400 mg BID 连续给药。连续剂量高于 400 mg BID 时观察到的剂量限制性毒性作用是腹泻、疲劳和皮肤毒性。183,184随后发现索拉非尼对 B-Raf、VEGFR-2、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、Fms 样酪氨酸激酶-3 (Flt-3) 和干细胞生长因子 (c-Kit) 具有活性. 185186,187

一项 III 期随机、双盲、安慰剂对照试验在先前接受或未接受细胞因子治疗的mRCC患者中比较了索拉非尼和安慰剂。从 2003 年 11 月到 2005 年 3 月,903 名对细胞因子治疗耐药的 RCC 患者被随机分配接受口服索拉非尼(剂量为 400 mg BID)或安慰剂的连续治疗。共有 451 名患者接受了索拉非尼治疗;452 接受安慰剂。主要终点是 OS。PFS 的单一计划分析1882005 年 1 月的一项研究表明,索拉非尼在统计学上优于安慰剂。因此,从 2005 年 5 月开始,允许从安慰剂交叉到索拉非尼。据报道,在接受索拉非尼的患者中,10% 的患者和接受安慰剂的患者中有 2% 的患者有部分反应是最佳反应。腹泻、皮疹、疲劳和手足皮肤反应是与索拉非尼相关的最常见不良事件。高血压和心脏缺血是罕见的严重不良事件,在接受索拉非尼的患者中比接受安慰剂的患者更常见。与安慰剂相比,索拉非尼治疗可延长晚期透明细胞 RCC患者的 PFS之前的治疗失败的人。基于这些数据,FDA 于 2005 年 12 月批准了索拉非尼用于治疗晚期肾癌。

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发表时间:2021-09-18 

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