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一些非小细胞肺癌是由酪氨酸激酶编码基因的特定突变或基因重排驱动的。例子包括间变性淋巴瘤受体激酶 (ALK) 和 ROS1 酪氨酸激酶。大约 3-5% 的非小细胞肺癌为 ALK 阳性。如果存在这些驱动突变之一,则可以使用酪氨酸激酶抑制剂(例如克唑替尼)治疗患者。克唑替尼的一个问题是癌症最终会对治疗产生耐药性。这导致了所谓的“第二代”酪氨酸激酶抑制剂的开发,例如艾乐替尼、色瑞替尼和现在的布加替尼。

对于 ALK 阳性非小细胞肺癌患者,布加替尼的治疗起始剂量为 90 mg。如果耐受一周,剂量增加至 180 毫克,每天一次。四小时内达到峰值浓度,但片剂的绝对生物利用度未知。Brigatinib 部分代谢,部分原样排泄,消除半衰期为 25 小时。肝病可能会增加布加替尼的浓度,但尚未在中度或重度肝功能损害患者中进行研究。同样,严重肾功能损害的患者也不包括在试验中。

由于 brigatinib 的代谢包括细胞色素 P450 (CYP) 2C8 和 3A4,因此有可能与这些酶的诱导剂或抑制剂相互作用。应避免使用 CYP3A 强抑制剂,如抗真菌药和大环内酯类抗生素。葡萄柚汁也应该避免。要避免的诱导剂包括卡马西平、苯妥英和圣约翰草。由于布加替尼可诱导 CYP3A,因此可降低激素避孕药等底物的有效性。尽管患有肺癌的女性怀孕非常罕见,但布加替尼可能会增加胎儿畸形的风险。

一项开放标签 II 期试验在 222 名局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中研究了 90 毫克或 180 毫克的每日剂量。癌症在先前使用克唑替尼治疗期间出现进展,69% 的患者出现脑转移。在 8 个月的中位随访期间,研究人员认为,45% 的 brigatinib 90 mg 患者和 54% 的 brigatinib 180 mg 患者有客观反应。在较高剂量下,无进展生存期为 12.9 个月,患者一年存活的概率为 80%。一项独立评估认为,接受布加替尼 180 mg 治疗的 67% (12/18) 患者的颅内病变大小减少,基线时有可测量的脑转移。

一项开放标签 III 期试验在 275 名先前未接受过 ALK 抑制剂治疗的患者中比较了克唑替尼和布加替尼 180 mg。29% 的患者存在脑转移。克唑替尼的中位治疗持续时间为 7.4 个月,布加替尼为 9.2 个月。随机接受布加替尼治疗的 137 名患者中有 71% 有客观缓解,而克唑替尼组为 60%。布加替尼的 12 个月无进展生存率估计为 67%,克唑替尼为 43%。在可测量的脑转移患者中,布加替尼组有 78% (14/18) 有反应,克唑替尼组有 29% (6/21) 有反应。

布加替尼最常见的不良反应是胃肠道反应。虽然在 III 期试验中恶心、呕吐和腹泻很常见,但它们的频率低于克唑替尼。布加替尼更常见的不良事件包括咳嗽、高血压和皮疹。肌酸激酶、脂肪酶和淀粉酶的升高也更为频繁。2严重不良反应包括间质性肺病、心动过缓、高血糖和视力障碍。可能需要暂停或停止布加替尼治疗。在 III 期试验中,29% 的患者减少了剂量,12% 的患者不得不停药。

澳大利亚批准的 brigatinib 适应症是用于治疗先前接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者。然而,来自 III 期试验的证据表明布加替尼可能是更好的一线选择。虽然接受布加替尼和克唑替尼治疗的患者中有 85-86% 在一年后仍然存活,但无进展生存期存在显着差异,尤其是脑转移患者。2显然,总生存期的任何差异都会随着更长期的数据而出现。这将有助于指导使用药物的顺序。艾乐替尼、布加替尼和色瑞替尼的间接比较评估了克唑替尼难治的癌症患者。结果表明,布加替尼和艾乐替尼的中位总生存期相似(27.6 个月 vs 22.7-26 个月),但显着长于色瑞替尼(27.6 个月 vs 14.9 个月)。

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发表时间:2021-09-24 

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