布加替尼和劳拉替尼对肺癌患者耐药及脑转移的影响

间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的主要问题是对间变性淋巴瘤激酶抑制剂的获得性耐药和中枢神经系统转移的控制。这些抑制剂的开发改变了晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者的治疗策略。布加替尼(Brigatinib)和劳拉替尼(lorlatinib)旨在穿透血脑屏障并抑制对间变性淋巴瘤激酶抑制剂的耐药突变。我们回顾了支持使用布加替尼和劳拉替尼治疗晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的临床数据。Brigatinib 显示出有希望的抗肿瘤活性，包括对中枢神经系统转移的实质性活性，在克唑替尼治疗(ALTA 试验)患者和克唑替尼初治(ALTA-1L 试验)间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者中。此外，在未接受过间变性淋巴瘤激酶抑制剂治疗的间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者中，与克唑替尼相比，布加替尼提高了无进展生存期。劳拉替尼已证明对间变性淋巴瘤激酶或 c-ros 癌基因 1 (ROS1) 阳性非小细胞肺癌患者的颅内和颅外病变具有临床抗肿瘤活性。正在进行的对这些药物的生物学和临床特性的试验和进一步研究将提供对最佳治疗策略的深入了解，以实现最佳的生存获益。

布加替尼(Brigatinib)是一种小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，对 ALK、c-ros 癌基因 1 (ROS1)、fms 样酪氨酸激酶 3 和胰岛素样生长因子-1 受体以及表皮生长因子具有广谱体外活性受体 (EGFR) (15，29)。Brigatinib显示在体外对17个一个面板活性ALK突变到克里唑替尼，ceritinib和alectinib，包括赋予的电阻C1156Y，I1171S / T，V1180L，L1196M，L1152R / P，E1210K和G1269A(15)。在体内，布加替尼在颅内植入ALK基因重排肿瘤细胞系的肿瘤小鼠中减少了肿瘤负荷并延长了生存期(15)。

劳拉替尼(lorlatinib)是第三代 ALK 和 ROS1 激酶抑制剂 ( 41 )。劳拉替尼是从克唑替尼发展而来的，用于穿透 BBB 并减少 P-糖蛋白依赖性外流(41-43)。在体内和体外，劳拉替尼证明了对多种 ALK 突变形式的抗肿瘤活性，包括获得性突变，例如G1202R，它赋予对克唑替尼和 ALK 抑制剂的抗性 ( 28 )。劳拉替尼主要通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 和 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 1A4 (UGT1A4) 代谢。应避免同时使用 CYP3A 强诱导剂或抑制剂。

布加替尼和劳拉替尼是第二和第三个对晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的颅外和颅内病变具有抗肿瘤活性的 ALK 抑制剂。