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使用前列腺淋巴结癌 (LNCaP) 细胞作为模型,从大约 200 种合成的非甾体抗雄激素中筛选出恩杂鲁胺(以前称为 MDV3100)。两种先导化合物 RD162 和恩杂鲁胺,并根据活性和良好的药物样特性选择了恩杂鲁胺。恩杂鲁胺抑制以下作用:雄激素与 AR 的配体结合域的结合;AR的核易位;AR与DNA的结合;以及 AR 与共激活剂的相互作用。44尽管恩杂鲁胺在化学上与比卡鲁胺相关,但基于F- 16b-氟-5a-二氢睾酮 (F-FDHT) 平衡结合 AR。与比卡鲁胺不同,恩杂鲁胺对 AR 的转录活性没有激动作用。然而,AR 配体结合结构域(例如 F876L)中的功能获得性突变和缺乏配体结合结构域的 AR 组成型活性剪接变体的表达被认为是临床耐药的主要机制。

恩杂鲁胺主要通过 CYP3A4 和 CYP2C8 的肝脏代谢消除,与竞争性化合物(如醋酸阿比特龙)相比,这引起了对药物相互作用的担忧。其主要代谢物 N-去甲基恩杂鲁胺由 CYP2B8 形成,与恩杂鲁胺相比具有相似的体外活性。Enzalutamide 和 N-去甲基 enzalutamide 的半衰期分别为 5.8 和 8.6 天,相应的 C min值分别为 11.4 和 13 μg/mL,当与 LH-RH 类似物联合服用时,每日口服剂量为 160 mg。建议需要 5 和 15 μg/mL 的恩杂鲁胺之间的C min水平使与 AR 的结合饱和。剂量递增研究表明,血清 PSA 降低的幅度和具有 PSA 反应的患者比例呈剂量依赖性。160 毫克/天的推荐剂量处于每天 150 至 240 毫克之间的平台期。

根据 AFFIRM III 期临床研究的结果,恩杂鲁胺于 2012 年获得 FDA 批准用于治疗先前接受多西他赛治疗的 mCRPC 患者。后来,根据 PREVAIL 试验,恩杂鲁胺被批准用于未接受化疗的患者。PSA 降低 >50% 的 PSA 反应率在 AFFIRM 试验中为 54%,在 PREVAIL 试验中为 78%。在先前接受醋酸阿比特龙加泼尼松治疗的患者中观察到较低的 PSA 反应率,这表明尽管雄激素轴内的作用机制不同,但仍会发生临床交叉耐药性。在之前接受过阿比特龙治疗的 214 名患者中,只有 27%(181 名患者中的 48 名)有 PSA 反应。PSA 进展的中位时间为 5.7 个月,而放射学无进展生存 (PFS) 的中位时间为 8.1 个月。回顾性分析报告称,在阿比特龙治疗进展后接受恩杂鲁胺治疗的患者的缓解率也有类似降低。这些数据让人想起之前检查第一代抗雄激素序列的临床研究。重要的是,它强调了恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙的顺序仍然没有金标准。目前,这两种药物是根据患者既往病史和病情开处方的。我们假设在阿比特龙治疗后用恩杂鲁胺观察到的耐药机制可能涉及阿比特龙转化为充当抗雄激素的Δ 4 -阿比特龙。虽然醋酸阿比特龙加泼尼松治疗涉及三种机制,即 CYP17A、AR 和糖皮质激素受体,但有一些支持表明,与恩杂鲁胺至阿比特龙的顺序相比,阿比特龙至恩杂鲁胺的应用顺序具有更好的疗效。与醋酸阿比特龙不同,恩杂鲁胺可与食物无关,有轻度肝功能损害,不需要泼尼松。

恩杂鲁胺的疗效、安全性和耐受性比较:

TERRAIN 试验72和 STRIVE 73试验是最有用的临床研究,直接比较恩杂鲁胺与比卡鲁胺的疗效和不良反应。TERRAIN 是一项双盲、随机、II 期研究,评估了恩杂鲁胺(160 毫克/天)与比卡鲁胺(50 毫克/天)在 mCRPC 中的疗效和不良反应。主要终点是 PFS,与比卡鲁胺组患者(5.8 个月)相比,恩杂鲁胺组(中位 PFS 为 15.7 个月)显着改善。STRIVE 也是一项双盲、随机 II 期研究,使用相同剂量的恩杂鲁胺(160 毫克/天)和比卡鲁胺(50 毫克/天);然而,它不仅包括 mCRPC,还包括 m0CRPC 患者。与比卡鲁胺组(5.7 个月)相比,恩杂鲁胺组(19.4 个月)的中位 PFS 显着改善。

在 AFFIRM、PREVAIL、TERRAIN 和 STRIVE 临床研究中报告的恩杂鲁胺最常见的不良事件是疲劳、背痛和潮热。癫痫发作是恩杂鲁胺治疗的风险;因此,有癫痫病史的患者被排除在最近的研究之外。AFFIRM 和 PREVAIL 试验的事后分析表明,即使在年龄 >75 岁的老年亚组中,恩杂鲁胺通常耐受性良好且有效。值得注意的是,与安慰剂 (7.9%) 相比,接受恩杂鲁胺治疗的老年患者 (19.2%) 跌倒的发生率增加。

没有头对头研究比较恩杂鲁胺与醋酸阿比特龙加泼尼松之间的疗效,无论化疗前或化疗后情况如何。一些小组报告了使用来自 PREVAIL、AFFIRM 和 COU-AA-301/302 研究的临床数据对这些药物进行的间接比较分析。根据这些报告,没有强有力的证据表明恩杂鲁胺的总生存期优于阿比特龙加泼尼松。然而,有强有力的证据表明,恩杂鲁胺在次要终点方面优于醋酸阿比特龙加泼尼松,这些次要终点包括 PFS、PSA 进展时间和 PSA 反应率,无论化疗前或化疗后情况如何。

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发表时间:2021-10-10 

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