白血病新药吉列替尼(XOSPATA)疗效如何?

急性髓性白血病 (AML) 是一种罕见但致命的血液系统癌症。2018 年，美国约有 19,500 例新确诊的 AML 病例，超过 10,600 人死于该病。尽管高达 70% 的 AML 成人对细胞毒性化疗的初始治疗有完全反应，但这种反应并不持久。AML 患者的 5 年生存率仅为 24%。

自 2017 年以来，成人 AML 的管理经历了向个性化医疗的转变，重点是具有特定基因突变的患者。除了细胞遗传学检测，微小残留病变的测量现在被认为对 AML 具有预后价值。

在 40 年没有新药获批用于治疗 AML 后，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了几种新型靶向疗法，包括米杜林 (Rydapt)，一种 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 抑制剂;enasidenib (Idhifa)，一种 IDH2 抑制剂;ivosidenib (Tibsovo)，一种 IDH1 抑制剂;和 gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)，一种靶向 CD33 的抗体药物偶联物，用于 AML 和特定突变患者的亚型。

细胞遗传学和分子标记的鉴定提高了我们对 AML 不同预后队列的理解。具体而言，25% 至 30% 的 AML 患者存在导致预后不良的FLT3基因突变。Midostaurin 是 FDA 批准的第一个 FLT3 抑制剂，与标准化疗联合阿糖胞苷和柔红霉素诱导以及阿糖胞苷巩固治疗新诊断的 AML 成人，已证明安全性和有效性。希望第二代 FLT3 抑制剂更有效，更具选择性。

XOSPATA 被批准作为具有FLT3突变的AML 的单一疗法

2018 年 11 月 28 日，FDA 批准了口服 gilteritinib(Xospata)，一种包括FLT3突变在内的多种受体激酶的酪氨酸激酶抑制剂，用于经 FDA 批准的测试检测到的复发性或难治性 AML 和FLT3突变的成人. Gilteritinib 是第一种可用作该患者群体单一疗法的非化疗药物。

同一天，FDA 批准了 LeukoStrat CDx FLT3突变检测的扩大适应症，作为 gilteritinib的伴随诊断，用于在 gilteritinib 给药前检测AML患者的FLT3突变。FDA 使用其快速通道和优先审查指定审查了 gilteritinib，并授予其孤儿药地位。

“大约 25% 到 30% 的 AML 患者有FLT3基因突变，”FDA 肿瘤学卓越中心主任、医学博士 Richard Pazdur 说。“这些突变与一种特别具有侵略性的疾病形式和较高的复发风险有关。Xospata 靶向该基因，是首个获批的药物，可单独用于治疗复发或对初始治疗无反应的FLT3突变的AML患者。”他补充道。

作用机制

Gilteritinib 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种受体酪氨酸激酶，包括 FLT3。在外源性表达 FLT3 的细胞中，包括 FLT3-ITD 和酪氨酸激酶域突变FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y，gilteritinib 抑制 FLT3 受体信号传导和增殖。Gilteritinib 还诱导表达 FLT3-ITD 的白血病细胞中的细胞死亡。

给药和剂量

根据FDA 批准的 LeukoStrat CDx FLT3突变检测检测到的血液或骨髓中FLT3突变的存在，应选择复发性 AML 患者考虑使用 gilteritinib 治疗。

gilteritinib 的推荐起始剂量为 120 mg (3 × 40 mg) 口服，每天一次，有或没有食物。由于 gilteritinib 的临床反应可能会延迟，因此建议对没有疾病进展或不可接受的毒性的患者进行至少 6 个月的治疗。

Gilteritinib 片剂不应破碎或压碎，并且应每天大约在同一时间服用。

海军上将临床试验

gilteritinib 的批准基于 ADMIRAL 3 期临床试验的中期分析，该试验包括 138 名患有复发或难治性 AML 的成人(中位年龄为 60 岁)，他们在 FLT3-ITD、D835 或 I836 中具有突变，如确定或通过 LeukoStrat CDx FLT3突变检测确认。每天一次口服 gilteritinib，剂量为 120 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。允许改变剂量以管理不良事件或增加临床益处。

研究参与者的复发中位数为 1 次(范围，0-2)，41% 的疾病对先前的治疗无效，20% 的人接受了干细胞移植。大多数 (77%) 患者依赖输血，定义为在研究​​的 56 天基线期间需要任何血小板或红细胞。

该研究的关键疗效终点是完全缓解率和部分血液学恢复(CRh)的完全缓解率;次要终点是完全缓解或 CRh 的持续时间，以及从依赖输血到独立的转化率。

gilteritinib 的疗效数据总结在表中。在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的 106 名患者中，31% 的患者在 56 天的任何时间段内都不再依赖输血。