吉列替尼联合诱导和巩固化疗用于新诊断AML患者的1期研究结果

Gilteritinib 是一种口服 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 抑制剂，在FLT3突变 ( FLT3 mut+ ) 复发/难治性急性髓系白血病 (AML)患者中显示出抗白血病反应。我们报告了新诊断的 AML 患者每日一次口服 gilteritinib 加静脉内 (IV) 化疗的 1 期研究的最终结果。

这项由 4 部分组成的开放标签 1 期研究 (NCT02236013) 评估了 gilteritinib 加 7+3 诱导和大剂量阿糖胞苷巩固化疗的安全性/耐受性和抗白血病作用，以及作为成人单药维持治疗的新诊断的 AML。在第 1 部分中，3-6 名患者的连续队列接受了 40-200 mg/d gilteritinib(第 4-17 天)和≤2 个诱导周期(阿糖胞苷 100 mg/m 2 /d IV，第 1-7 天;伊达比星 12 mg /m 2 /d IV，第 1-3 天)。在第 2 部分中，患者(n=33，其中至少 15 名是FLT3 mut+) 接受了推荐的 120 mg/d gilteritinib 扩展剂量和≤2 个周期的第 1 部分诱导计划。在第 3 部分，患者被分为 2 个队列：一个接受第 2 部分的治疗(n=7)，另一个接受用柔红霉素代替伊达比星的治疗(90 mg/m 2 /d IV，第 1-3 天;n=7 )。在第 4 部分中，患者(n=12)接受了与第 3 部分/柔红霉素队列相同的诱导(第 2 周期减少至柔红霉素 45 mg/m 2 /d)。在巩固期间，患者接受了≤3 个周期的阿糖胞苷(1.5 g/m 2每 12 小时;诱导剂量的第 1、3 和 5 天)和 gilteritinib(第 1-3 部分的第 1-14 天;第 4 部分的第 1-56 天)。Gilteritinib 以 28 天为周期每天给药一次，最多 26 个周期作为维持治疗(维持阶段仍在进行中)。达到复合完全缓解 (CRc) 或部分缓解的患者可以接受造血干细胞移植 (HSCT) 并在 HSCT 后继续维持 gilteritinib 治疗。

截至 2020 年 6 月 23 日，80 名患者被分配接受治疗(安全性分析集，n=79);中位年龄为 59.0 岁(范围，23-77 岁)，大多数为男性(62.0%)。总生存期 (OS) 的中位随访时间为 35.8 个月。表1中提供了剂量限制性毒性。最大耐受剂量为 120 mg/d。严重的治疗相关不良事件 (AE) 和导致停止 gilteritinib 的 AE 分别发生在 12.7% (n=10) 和 5.1% (n=4) 的患者中。所有治疗阶段均发生 1 例 (1.3%) 死亡。≥3 级非血液学 AE(≥10% 的患者)是丙氨酸转氨酶升高(13.9%)、肺炎(13.9%)、败血症(11.4%)和菌血症(11.4%)。在诱导结束时间点，总共有 44 (55.7%) 个FLT3 mut+所有剂量组的患者和 38 (48.1%) 名接受 gilteritinib 120 mg/d 的患者。所有剂量组中 81.8% 的患者(n=36)和接受 gilteritinib 120 mg/d 的患者中的 81.6%(n=31;表 2)达到了研究者报告的 CRc 。蒽环类药物的选择对 CRc 率没有明显影响，尽管这些队列中的患者数量很少。在任何剂量组中达到 CRc 的FLT3 mut +患者中，CRc 的中位 (95% CI) 持续时间和无病生存期分别为 14.1 (4.0-29.9) 和 15.3 (9.8-未达到) mo。FLT3 mut+患者的中位 OS尚未达到。所有FLT3 mut+的存活概率(95% CI)第 8、12、26、52 和 104 周的患者分别为 97.7% (84.6%–99.7%)、95.3% (82.5%–98.8%)、92.9% (79.6%–97.7%)、83.1% (67.7%– 91.5%) 和 71.8% (54.6%–83.4%)。在FLT3内部串联重复 (ITD) 阳性 AML 达到 CRc 的患者中，70% (n/N=16/23) 的患者实现了突变清除(诱导或巩固后FLT3 ITD 信号比总和≤10 -4)接受 gilteritinib 剂量≥120 mg。HSCT 发生在总人口的 30.4% (n/N=24/79)。gilteritinib 的血浆抑制活性和药代动力学分析将在介绍时提供。

吉列替尼联合诱导和巩固化疗在新诊断的 AML 患者中具有良好的耐受性。在FLT3 mut+患者中观察到有利的抗白血病反应，无论蒽环类药物类型或 gilteritinib 给药方案如何，突变清除率为 70.0%。基于这些结果，已经开始在FLT3 mut+ AML 患者中进行诱导和巩固化疗加 gilteritinib 与 Midostaurin 的随机临床试验。