伊布替尼(依鲁替尼)治疗慢性淋巴细胞白血病:临床应用、耐药性和前景

恶性CLL细胞增殖的关键部位是淋巴结(LN)增殖中心(也称为假滤泡)，其中趋化因子、BCR信号、TLR配体和TME为CLL细胞提供生存优势并刺激肿瘤克隆增殖和迁移。依鲁替尼在 CLL 中的作用机制所涉及的信号通路。其中，BCR 信号是负责激活从 LN 增殖中心分离的 CLL 细胞的最突出机制。先前的研究阐明了 CLL 中的配体非依赖性(“强直”)和配体依赖性 BCR 信号传导。前者主要是通过重链互补决定区对 BCR 内在表位的自我识别产生的，而后者主要由来自凋亡细胞的抗原或微环境中存在的特定自身抗原触发。BTK 信号也是 CLL 发展的始动因素，并且 BTK 磷酸化水平在 CLL B 细胞中显着升高。此外，BTK 缺乏降低了 CLL 小鼠的肿瘤负荷，BTK 的过表达与非定型 BCR 选择为恶性克隆和死亡率增加有关。

在体外用 BTKi 处理 CLL 细胞会降低细胞增殖和存活率。此外，它还消除了 BCR 刺激的 Akt 和 ERK 磷酸化。此外，使用 BTKi 后，CXC 基序趋化因子配体 (CXCL) 12 和 CXCL13 负责 B 细胞运输和组织归巢的功能也被有效阻断。因此，BTK 信号在 CLL 细胞向 LN 假卵泡的迁移中起辅助作用。另一个有趣的方面是 CC 基序趋化因子配体 (CCL) 3 和 CCL4，它们与 CLL 的预后呈线性相关;在 BTKi 治疗的 CLL 患者中，它们在血浆中的表达水平迅速降低。这种减少与 LN 中 CLL 细胞分泌的 CCL3 和 CCL4 的护士样细胞诱导的抑制水平一致。因此，BTK 的抑制可能会破坏 LN 微环境中的共刺激反馈。与白细胞介素 (IL)-4、CD40L、IL-6、肿瘤坏死因子和 B 细胞激活因子共培养的 CLL 细胞的活性在体外与依鲁替尼显着降低。因此，BTKi 可能会取消 TME 中促生存因子的功能。

此外，CLL 的早期阶段可能与由抗氧化防御机制和促氧化剂水平之间的不平衡引起的氧化应激有关。细菌和病毒等传染性因素通过吸引中性粒细胞并释放处于激活状态的活性氧 (ROS) 来引发炎症反应。ROS可产生促炎细胞因子启动B细胞活化，引起DNA氧化损伤和肿瘤克隆扩增，从而使正常B细胞​​转变为恶性表型。随后，在疾病的晚期，积极的化疗会加剧白血病细胞比正常细胞更积极地产生 ROS，从而形成恶性循环。氧化应激诱导CLL患者不同阶段B细胞免疫球蛋白κ轻链的产生增加，导致其抗体缺乏和低丙种球蛋白血症。有趣的是，Sun 等人发现，依鲁替尼治疗可以部分重建 CLL 患者的正常 B 细胞并改善总 IgA 和 IgM 水平，并且 IgA 水平升高与感染风险降低相关。因此，依鲁替尼对体液免疫的独特作用可能与外源性抗氧化剂和健康的生活方式协同作用，降低感染等并发症的发生率，可能成为低丙种球蛋白血症患者的首选治疗方法。

依鲁替尼在 CLL 中的临床应用

以前未经治疗的 CLL：

单一疗法：

RESONATE-2 研究在 269 名年龄在 65 岁或以上的 CLL/SLL 患者中比较了依鲁替尼与苯丁酸氮芥的疗效。在 18.4 个月的中位随访 (MF) 后，伊布替尼提高了总体缓解率 (ORR)，无论是否纳入了部分缓解的淋巴细胞增多患者。与苯丁酸氮芥相比，接受依鲁替尼治疗的患者的无进展生存期 (PFS) 也显着延长(中位数，未达到 vs 18.9 个月)，并且疾病进展 (DP) 或死亡的风险降低了 84%。此外，亚组分析表明，依鲁替尼在 PFS 中的优越性与年龄、大块病灶、Rai 分期、ECOG 评分、IGHV 突变状态或 del(11q) 等因素无关。

此外，依鲁替尼改善了患者的血液学参数(血红蛋白、绝对中性粒细胞计数和血小板计数)超过 56 天。因此，依鲁替尼更有利于骨髓造血功能的恢复。

中位随访 60 个月，依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比，PFS 获益继续存在(70% 与 12%)。具有高预后风险的患者，无论未突变的 IGHV、del(11q) 和 TP53 突变如何，也受益于依鲁替尼。一项针对依鲁替尼组的研究显示总缓解率为 92%，完全缓解 (CR) 率为 30%(主要分析中为 11%)。接受依鲁替尼治疗的患者的 3 级或更高级别不良事件 (AE) 的发生率低于接受苯丁酸氮芥治疗的患者(58% 对 83%)，最常见的 AE 是腹泻(50%)。

联合疗法：

ALLIANCE 研究涉及 547 名 65 岁初治 CLL 患者，结果显示依鲁替尼单药治疗组或依鲁替尼加利妥昔单抗 (IRX) 组的 2 年 PFS 优于 BR 组。然而，在依鲁替尼单药治疗组和依鲁替尼加利妥昔单抗 (IRX) 组之间没有发现显着差异。接受包含依鲁替尼的两种方案治疗的患者中 3、4 或 5 级非血液学 AE 的发生率(每组 74%)高于 BR 组(63%)。依鲁替尼或 IRX 组的血液学 AE 发生率显着低于 BR 组(分别为 41%、39% 和 61%)。三个治疗组中的所有患者都有感染。此外，依鲁替尼在 PFS 方面的益处不受复杂核型或 IGVH 突变状态的影响。

在 E1912 研究中，529 名 CLL 患者(初始治疗年龄≤70 岁且没有染色体 17p13 缺失)以 2:1 的比例随机分配到 IRX 和 FCR 方案。3 年后，PFS 和 OS 偏爱 IRX 组而不是 FCR 组。值得注意的是，在未突变 IGHV 患者亚组中，IRX 组的 PFS 显着高于 FCR 组(分别为 90.7% 和 62.5%)。除了 IRX 组的并发症发生率较低之外，两组 3 级或更高级别 AE 的发生率相似(无论归因如何)。

iLLUMINATE 研究对既往未接受治疗的 CLL/SLL 患者(年龄在 65 岁或以上或小于 65 岁有合并症)进行了比较，将依鲁替尼加 obinutuzumab (IO) 组与苯丁酸氮芥加 obinutuzumab (CO) 组进行比较。IO 组的 PFS 获益在高危患者中尤为突出(主要是TP53突变、未突变的 IGHV、del 11q 或 del 17p);30 个月的 PFS 与总体人群没有显着差异。此外，CO组(25%)治疗后骨髓(BM)或外周血(PB)的微小残留病(MRD)阴性率低于IO组(35%);两组相应的CR率分别为16%和41%。16这一发现表明，IO 组的反应深度和频率比 CO 组更明显。在 AE 方面，IO 组(58%)的 AE 发生率高于 CO 组(35%)。其中，IO组最常见的3级或4级AE为血小板减少、中性粒细胞减少、肺炎和房颤(AF)。总体来看，IO方案的安全性在可控范围内，大部分患者可以耐受长达3年的治疗。

复发/难治性 CLL：

单一疗法：

RESONATE 研究比较了依鲁替尼与抗 CD20 抗体 ofatumumab 在先前接受治疗的患者中的疗效。在 9.4 个月的 MF 期间，发现依鲁替尼在 PFS 方面超过了奥法木单抗，并将 DP 或死亡风险降低了 78%。此外，接受奥法木单抗治疗进展并转为依鲁替尼治疗的患者获得了 12 个月的 OS 获益;依鲁替尼组的 ORR 明显优于奥法木单抗组。与依鲁替尼相关的毒性作用不会导致治疗中断或频繁减少剂量，但依鲁替尼组的中位 AE 持续时间比奥法木单抗组长 3 个月以上(8.6 对 5.3)。亚组分析结果显示，无论基线特征如何，依鲁替尼的 PFS 均显着优于奥法木单抗。与奥法木单抗相比，依鲁替尼将死亡或 DP 的风险降低了 81% 和 75%，而与 del(17p) 无关。MF 为 65.3 个月，依鲁替尼延长了具有高风险基因组特征的患者的中位 PFS(44.1 个月 vs 8.1 个月)。依鲁替尼组的 ORR 达到 91%，11% 的患者达到 CR(有或没有正常血细胞计数恢复)。对于换用依鲁替尼的奥法木单抗治疗组患者，总生存期 (OS) 延长了 71 个月(中位数为 41 个月)。

联合疗法：

HELIOS 是一项安慰剂对照试验，评估依鲁替尼联合 BR 在既往接受过治疗的 RR-CLL/SLL 成年患者(年龄≥18 岁)中的疗效。其中，del(17p) 患者被淘汰，因为他们被认为对 BR 的结果不佳。在 17 个月的 MF 中，安慰剂组达到 18 个月 PFS 的患者比例显着低于依鲁替尼组(24% 对 79%)。伊布替尼的加入使患者发生 DP 或死亡的风险降低了 80%。亚组分析表明，无论基线特征如何，患者都可以从依鲁替尼方案中受益。接受依鲁替尼治疗的患者的 CR 率明显高于安慰剂组(分别为 21% 和 6%)。MF 为 34.8 个月，依鲁替尼组未达到中位 PFS，安慰剂组为 14.3 个月。两组的 36 个月 PFS 分别为 68.0% 和 13.9%。任何治疗组均未达到中位 OS，且两种方案之间的 OS 未发现显着差异。这种现象可能归因于安慰剂组中 31% 的患者在 DP 时改用依鲁替尼。依鲁替尼组的 MRD(PFS 的有效预测因子)的阴性反应率为 26.3%，而安慰剂组为 6.2%。加入依鲁替尼为 RR-CLL 患者提供了实质性益处。

不良反应：

目前，认为依鲁替尼低剂量长期维持可为患者提供临床获益。然而，超过 5 年的三项后续研究报告称，超过 40% 的 CLL 患者停止使用依鲁替尼治疗。相应地，一项“真实世界”的回顾性研究也显示，41%的患者停止了依鲁替尼的治疗。高达 51% 的这些患者由于 AE 的发生而停止治疗。总之，依鲁替尼治疗的常见 AE 为非血液学(腹泻、出血、上呼吸道感染、疲劳和肌肉骨骼疼痛)和血液学(贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和出血)。根据适应症的耐受性，依鲁替尼相关的严重不良事件，包括房颤、出血、感染、高血压、血细胞减少、间质性肺病 (ILD) 和第二原发恶性肿瘤，尤其是房颤和可能与 3 级 AE 相关的出血或更高，要求严格监测，及时预防。

真实世界结果显示，接受依鲁替尼治疗的 RR-CLL 患者的 AF 发生率高达 8%，25% 的初治患者和 12% 的既往治疗患者因 AF 不得不停止依鲁替尼治疗。因 AF 停用依鲁替尼的中位持续时间为 7 个月。超声心动图检测到的左心房直径和面积增加以及先前存在的合并症表明接受依鲁替尼治疗的患者有发生 AF 的趋势。提出的机制是心脏 PI3K-Akt 信号通路的下调可能导致患者对 AF 的易感性增加，这可能与依鲁替尼诱导 AF 的分子机制有关。

依鲁替尼接受者在临床试验和临床实践中的发现表明，约 66% 的患者有轻微出血风险，如鼻衄、瘀点、瘀伤和挫伤，高达 6% 的患者有重大出血风险，如胃肠道出血和颅内血肿。在真实世界分析中，70名患者的小出血发生率为56%，而大出血的风险高达19%，明显高于临床试验率。上述现象可能归因于现实世界中伊布替尼与抗凝剂/抗血栓药的结合;排除在临床试验中需要其他维生素 K 拮抗剂或华法林的患者。前者可能会增加大出血的风险，需要严格监测和特别护理。总之，对于需要特殊治疗的不良反应，应仔细权衡转为替代 CLL 治疗或继续使用依鲁替尼的益处和风险，并应为每位患者做出最佳决定。