奥希替尼加贝伐珠单抗对比奥希替尼治疗EGFR T790M突变肺癌的疗效

在转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，EGFR突变是第二大常见的遗传驱动因素。第一代和第二代表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在EGFR突变的NSCLC 患者中显示出优于细胞毒性化疗的疗效。然而，这些患者最终会在 10 到 13 个月内经历疾病进展。转化分析显示，大约一半的肿瘤获得EGFR外显子 20 T790M 突变作为最常见的耐药机制。

奥希替尼是一种可口服的共价第三代 EGFR-TKI，在一项临床前研究中显示出对EGFR致敏(外显子 19 缺失或外显子 21 L858R)和外显子 20 T790M 突变的活性。在具有EGFR T790M 突变的NSCLC 患者中，一项 3 期试验 (AURA3) 5显示与铂类双药化疗相比，无进展生存期 (PFS) 显着延长。然而，奥希替尼的中位 PFS 再次接近 10 个月。考虑到奥希替尼单药治疗的耐受性，有必要采用一种新的联合策略来延迟进展。

尽管第一代表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 加抗血管生成抑制剂在EGFR突变的肺腺癌患者中显示出有希望的疗效，但最近的单臂研究表明，奥希替尼加抗血管生成抑制剂可能不能协同工作。

目的：探讨奥希替尼联合贝伐珠单抗与奥希替尼单药治疗EGFR T790M突变肺腺癌患者的疗效和安全性。

设计、设置和参与者：招募了先前接受过 EGFR-TKI 治疗(第三代 TKI 除外)和获得性EGFR T790M 突变的晚期肺腺癌患者。该研究包括 6 名患者的导入部分和随后的第 2 阶段部分。在第 2 阶段，患者以 1:1 的比例随机接受奥希替尼加贝伐单抗或奥希替尼单药治疗。

干预：联合组接受口服奥希替尼(80 毫克，每天)加静脉注射贝伐单抗(15 毫克/千克，每 3 周)，直到出现进展或出现不可接受的毒性作用。对照组接受奥希替尼单药治疗。

主要结果和测量：主要终点是研究人员评估的无进展生存期 (PFS)。次要终点包括总反应率、治疗失败时间、总生存期和安全性。

结果：2017年8月至2018年9月，共登记87例患者(导入部分6例，2期【意向治疗人群】81例)。在随机分组中，中位(范围)年龄为 68(41-82)岁;33 (41%) 名男性;37 (46%) 名东部肿瘤合作小组的表现状态为 0;21 人(26%)有脑转移。尽管奥希替尼加贝伐珠单抗的总体反应率优于单独使用奥希替尼(68% 对 54%)，但奥希替尼加贝伐单抗的中位 PFS 并未更长(9.4 个月对 13.5 个月;调整后的风险比，1.44;80% CI，1.00 至2.08;P  = .20)。联合组与奥希替尼组相比，治疗失败的中位时间也更短(8.4 个月对 11.2 个月;P = .12)。联合组与奥希替尼组的中位总生存期没有差异(未达到与 22.1 个月;P  = .96)。在联合组中，3 级或更高级别的常见不良事件为蛋白尿(n = 9;23%)、高血压(n = 8;20%)。

结论和相关性：在这项比较奥希替尼加贝伐单抗与单独奥希替尼的随机临床试验中，联合组未能显示具有EGFR T790M 突变的晚期肺腺癌患者的 PFS 延长。