曲美替尼加达拉非尼在BRAF-V600突变型黑色素瘤中的临床效果

对接受曲美替尼加达拉非尼治疗的 BRAF-V600 突变的不可切除晚期黑色素瘤患者进行的最大已知前瞻性研究证实了该组合的临床活性。

患者BRAF- V600 -突变体先进黑素瘤，BRAF和MEK抑制剂的组合已经与BRAF抑制或单独化疗相比显示出增加的无进展生存期(PFS)和总生存率(OS)。Trametinib 加 dabrafenib 就是这样一种组合，最近在接近真实世界的条件下进行的一项临床试验证实了该方案的临床活性。

BRAF -V600 突变发生在大约 40% 的转移性皮肤黑色素瘤病例中，与化疗相比，BRAF 抑制剂与达拉非尼或维罗非尼单药治疗可改善 PFS 和 OS，但治疗抵抗与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的重新激活有关路径很常见。添加像曲美替尼这样的 MEK 抑制剂可以通过延迟 MAPK 通路的重新激活来减轻这种抵抗。

3B 期、单臂、开放标签、非随机研究评估了安全性、对治疗的反应、PFS 以及与曲美替尼加达拉非尼方案进展相关的因素。它还提供了对特定风险组的更多见解。

晚期患者，无法手术切除BRAF -V600 -突变黑色素瘤，包括那些与脑转移，东部肿瘤协作组性能状态(ECOG PS)2或降低，升高的乳酸脱氢酶(LDH)，和那些谁了治疗的接受过线黑色素瘤——被纳入研究。

在研究期间，曲美替尼在法国尚未作为单一疗法或与达拉非尼联合使用在市场上销售，因此该研究旨在为这些患者提供可及性。达拉非尼已经上市。主要终点是对治疗的反应、总体反应率 (ORR)、PFS 以及不良事件 (AE) 的频率和比例。研究人员还在纳入时评估了 PFS 与临床和疾病特征之间的关联。

符合条件的患者每天一次口服 2 mg 曲美替尼，同时每天两次 150 mg 剂量的 dabrafenib，也在参与期间口服。在研究的前 2 个月内每 4 周评估一次，然后每 8 周评估一次，收集治疗终止后 28 天的不良事件数据。

参与者继续治疗直至疾病进展、安全事件导致终止、撤回患者同意或批准曲美替尼与 dabrafenib 联用的报销。

在法国 40 个地点筛查的 914 名患者中，有 856 名符合条件。在整个队列中，92% 的患者患有 IV 期黑色素瘤，38% 的患者的 ECOG PS 为 1 或更高，32% 的患者存在脑转移，37.5% 的患者在纳入时 LDH 升高。

在研究过程中，59.1% 的队列过早退出，而其余患者则转而使用市售产品。疾病进展 (63.2%)、AE (18.8%) 和死亡 (5.3%) 是患者停止治疗的主要原因。总体而言，93.9% 的患者经历了 AE 或严重的 AE。

中位随访时间为 5.63 个月，范围为 0.03 至 20.53 个月，21.1% 的患者达到了 48 周的随访。中位 PFS 为 8.02 个月(95% CI，7.33-8.77)。

在 ECOG PS 至少为 1、LDH 升高、3 个或更多转移部位或脑转移的患者中观察到较低的 PFS。相反，转移部位少于 3 个、ECOG 为 0 且无 BM 的患者在 6 个月(83%;95 CI，76-87)和 12 个月(56%;95% CI，47- 64)。总缓解率 (ORR) 为 50.2%，15.3% 的患者完全缓解。

总结：结果不仅证实了曲美替尼加达拉非尼的临床活性，而且提供了现实环境中 ORR 和 PFS 的真实数据，并为临床医生提供了实用工具来预测接受曲美替尼加达拉非尼治疗时的 PFS。