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近 4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者存在表皮生长因子受体 (EGFR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 外显子 20 突变,对泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂缺乏有效反应。 TKI)(阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼或达克替尼)。EGFR 和 HER2 的外显子 20 包含两个主要区域,α-C 螺旋(EGFR 中的残基 762-766 和 HER2 中的 770-774)和α-C 螺旋之后的环(EGFR 中的残基 767-774 和 775-783在 HER2 中)。由 EGFR 外显子 20 突变(EGFR H773insNPH)驱动的患者来源的 NSCLC 异种移植(PDX)模型对第三代 TKI(奥希替尼)耐药。

Poziotinib(第二代 TKI)是一种有效的体外 EGFR 和 HER2 外显子 20 插入突变 NSCLC 细胞系抑制剂。接受 poziotinib 治疗的 11 名 NSCLC 和 EGFR 外显子 20 突变患者的早期临床结果显示客观缓解率为 64%。在本期欧洲癌症 杂志中,Prelaj 等人提供证据表明 poziotinib 对 30 名具有 EGFR 和 HER2 外显子 20 插入的患者有益。客观反应率为 30%(EGFR 外显子 20 插入为 22.7%,HER2 外显子 20 插入为 50%)。中位无进展生存期为 5.6 个月,中位总生存期为 9.5 个月。

大多数患者是女性,未达到中位总生存期。副作用与其他泛 HER 抑制剂(如达克替尼)报告的副作用相似,导致 poziotinib 剂量中断并从最初计划的每日口服 16 mg 剂量减少。

Prelaj 等人没有发现基于 EGFR 和 HER2 插入类型的 poziotinib 反应存在差异。在之前的一项研究中,在组织和/或血浆中检测到 HER2 外显子 20 突变的患者每天口服 16 毫克 poziotinib,直至进展。12 名患者中有 5 名 (42%) 的重复扫描(开始治疗后 16 周)证实了客观反应。

有趣的是,低剂量 poziotinib 增加了 HER2 细胞表面表达(通过荧光激活细胞分选)。低剂量 poziotinib 增加了野生型 (WT) HER2 的泛素化,但降低了突变型 HER2 的泛素化,这与细胞表面 WT HER2 水平降低和细胞表面突变型 HER2 水平增加有关。在 HER2 突变体 Y772dupYVMA NSCLC 中,低剂量 poziotinib 与单剂量曲妥珠单抗 (T-DM1) 组合的 PDX 模型导致 20 只小鼠中有 20 只肿瘤完全消退,而接受 T 的 9 只小鼠中有 2 只-DM1 单独或 0 只接受 poziotinib 的 12 只小鼠。结果清楚地指出,poziotinib 和 T-DM1 的联合治疗可以提高治疗效果。

抗 HER2 抗体药物偶联物 (ADC)、T-DM1 和曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 已在癌细胞系和 PDX 模型中证明有效,临床提示基于 ADC 的疗法有望为 HER2 患者提供新疗法-扩增或 HER2 突变的 NSCLC。与不可逆的泛 HER 激酶抑制剂(如 poziotinib 或吡罗替尼)同时治疗可引起强烈而持久的反应。

T-DXd 是一种人源化、单克隆、抗 HER2 抗体,通过可切割的基于四肽的接头与细胞毒性拓扑异构酶 I 抑制剂(药物有效载荷)结合。该接头在血浆中是稳定的,但在内化后,它会被溶酶体酶切割,例如在癌症中过度表达的组织蛋白酶。

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发表时间:2021-11-02 

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