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胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道常见的间叶源性肿瘤,伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是GIST的一、二、三线治疗药物,但PDGFRA外显子18突变,尤其是D842V突变的患者对现有靶向药物不敏感,该类患者群体治疗药物匮乏。基于对这类突变激酶构型的分析,研究者开发了强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂阿泊替尼,不同于既往TKI类药物,阿泊替尼对KIT D816V和PDGFRA D842V突变激酶具有强效抑制能力,为GIST的治疗增加新的选择。

在NAVIGATOR 研究中,阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者治疗中体现了良好疗效与安全性。2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道的数据显示,PDGFRA外显子18突变患者的ORR达到了86%,一线治疗的ORR达到100%。2020年7月,NAVIGATOR研究结果在国际学术期刊《柳叶刀·肿瘤》发布,阿泊替尼用于PDGFRA D842V突变型晚期GIST患者ORR达到88%,其中9%的患者达到完全缓解(CR)。此外,D842V突变的患者,接受阿泊替尼治疗还显示出持久的临床获益:12个月持续缓解率为70%,12个月无进展生存(PFS)率为81%,24个月总生存(OS)率为 81%,且阿泊替尼总体耐受性良好。

在NAVIGATOR Ⅰ期研究的剂量爬坡和剂量扩展队列中,共入组了56例PDGFRA D842V突变患者,分别接受阿泊替尼<300mg、300mg、400mg治疗。所有剂量组患者汇总分析显示,阿泊替尼的ORR达到91%;不同剂量组的ORR相似;其中接受300mg起始剂量的患者,ORR达到96%。单独分析5例既往未接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患者,接受阿泊替尼300/400mg治疗,2例取得CR,3例取得部分缓解(PR)。与此同时,治疗有效的患者可以取得长期的疾病控制,接受300/400mg治疗的患者,中位缓解持续时间(DOR)达到22个月,中位PFS达到24个月,中位OS尚未达到;36个月的PFS率和OS率分别为34%和71%。安全性分析显示,阿泊替尼300mg/400mg用于D842V突变患者的安全性与NAVIGATOR研究总体人群的安全性相似。

总体而言,阿泊替尼填补了PDGFRA 18外显子突变,尤其是D842V突变患者无药可用的问题。对于该类突变患者而言,阿泊替尼可用于全线治疗。与此同时,阿泊替尼也为晚期GIST患者后线治疗带来新希望,高缓解率可以为晚期患者带来再次手术的机会。

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发表时间:2021-12-06 

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