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乳腺癌是一种威胁全世界女性健康的常见恶性肿瘤。据报道,全球每年新增乳腺癌病例138.4万,每年约有45.8万患者死于乳腺癌,其在欧美国家的发病率列居女性恶性肿瘤首位。研究表明,全球每年有约3%~10%的新发乳腺癌患者在确诊时即有远处转移,其中接受辅助治疗的早期乳腺癌患者中有约30%~40%的患者发展为晚期乳腺癌。

阿培利司(Alpelisib)作为磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂,用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、PIK3CA基因突变的绝经后女性及男性晚期或转移性乳腺癌患者,常见的不良反应包括高血糖、腹泻、皮疹及肺炎等。2019年5月,美国食品药品管理局(FDA)批准阿培利司上市。

阿培利司是选择性PI3K抑制剂,对PI3Kα有明显的抑制作用。在体外和体内模型中,编码PIK3CA的基因发生功能获得性突变,可激活PI3Kα和Akt信号通路、细胞转化和肿瘤生成。在乳腺癌细胞系中,阿培利司可抑制PI3K下游靶点(包括Akt)的磷酸化,并在PIK3CA突变的细胞系中表现出活性。在体内,阿培利司可抑制PI3K/Akt信号通路,抑制异种移植模型(乳腺癌模型)中的肿瘤生长。阿培利司对PI3K的抑制作用可诱导乳腺癌细胞中雌激素受体(estrogen receptor,ER)转录增加。在ER阳性、PIK3CA突变的乳腺癌细胞系的异种移植模型中,阿培利司与氟维司群联用与单用两药相比,显示出更高的抗肿瘤活性。

健康受试者和成年实体瘤患者参与的阿培利司药代动力学研究中,受试者口服阿培利司30~450 mg(推荐剂量0.1~1.5倍范围内)后,最大血浆药物浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)达稳态的均值与剂量呈正相关。每日给药后3 d内达到稳态血药浓度。在SOLAR-1的Ⅲ期临床试验中,口服阿培利司300 mg,每日1次与食物同服,阿培利司平均稳态的Cmax与变异系数(CV)为2480 ng/mL和23%,AUC0~24 h为33 224 ng·h·mL-1和21%。血药浓度达峰的中位时间为2.0~4.0 h。平均稳态表观分布容积为114 L。蛋白结合率为89%,与浓度无关。

患者进食高脂高热量膳食时,AUC增加73%,Cmax升高84%;进食低脂高热量膳食,AUC增加77%,Cmax升高145%。低脂低热量和高脂高热量之间未见AUC显著差异。阿培利司主要在肝脏代谢,通过细胞色素(cytochrome P,CYP)酶系(主要CYP3A4)将阿培利司代谢为BZG791。患者口服放射性标记的阿培利司400 mg后,粪便中回收81%的放射性物质,36%为原型,32%为代谢物BZG791,尿中回收14%放射性物质,其中2%为原型,7.1%为代谢物BZG791。阿培利司非空腹状态下平均清除率为9.2 L/h,半衰期为8~9 h。每日给药后的平均蓄积比为1.3~1.5。

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发表时间:2021-12-28 

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