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2020年6月16日,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准免疫检查点抑制剂 (ICI)Keytruda®(pembrolizumab)用于治疗不可切除或转移性肿瘤突变负荷高(TMB-H)的成人和儿童患者癌症,在先前治疗后进展并且没有令人满意的替代治疗选择。这是FDA首次批准基于TMB治疗癌症。

什么是肿瘤突变负担?

肿瘤突变负荷是对肿瘤细胞携带的突变的测量,是一种预测性生物标志物,正在研究以评估其与免疫治疗反应的关联。

据推测,这些肿瘤突变可导致肿瘤细胞表达的蛋白质被免疫系统识别,称为新抗原。理论上,更多的突变可以导致更多的新抗原,因此更多的免疫系统激活。

为什么TMB很重要?

总之,具有大量突变的肿瘤或具有高 TMB 的肿瘤可能更有可能对免疫检查点抑制剂疗法产生反应,因为 ICI 通过增强对肿瘤细胞的免疫反应起作用。回顾性研究发现,在某些癌症中,对 ICI 治疗的反应和随后的存活率与高 TMB 相关。

如何测量TMB?

TMB 是使用 DNA 测序来测量的,例如全外显子组测序 (WES),以确定肿瘤中获得性突变的数量。具有高 TMB 的肿瘤细胞可能具有更多新的抗原(靶标),这些抗原(靶标)与抗癌 T 细胞的增加相关,以指导抗癌反应。

什么是“高”TMB?

研究人员仍在努力确定如何最好地定义“高”TMB。每个测量 TMB 的实验室都有不同的“高”定义,其范围可以从大于 10 到大于 40 个突变/Mb。患者应参考其特定的实验室报告中的定义。

哪些癌症类型可能具有高TMB?

一项对超过 100,000 个人类癌症基因组的研究发现,不同癌症类型的 TMB 水平差异很大。关注样本量较大的 167 种不同癌症类型,患有癌症的成人携带的 TMB 高于患有癌症的儿童。TMB 在皮肤癌中最高,包括鳞状细胞癌和黑色素瘤,以及肺癌、膀胱癌、宫颈癌和肾癌,但也可能发生在乳腺癌和其他实体瘤中。

在骨髓增生异常或骨髓增生性疾病以及骨骼或软组织、肾上腺和胸腺的癌症中发现了最低水平的 TMB。然而,每种癌症类型的 TMB 差异很大,这意味着一些患者的 TMB 非常高或非常低,无论其特定的疾病类型如何。

MSI和TMB是什么关系?

微卫星不稳定性 (MSI) 是由于 DNA 错配修复 (MMR) 受损而导致的遗传超突变或细胞突变倾向的状况。DNA MMR 可纠正 DNA 复制过程中自发发生的错误,例如单碱基错配或短插入和缺失。参与 MMR 的蛋白质通过形成与 DNA 错配部分结合的复合物来纠正聚合酶错误,切除错误,并在其位置插入正确的序列。(2) MMR 功能异常的细胞无法纠正 DNA 复制过程中发生的错误,从而积累错误。这导致了新的微卫星碎片的产生。MSI 的存在代表了 MMR 功能不正常的表型证据,并且可以使用特定的测试来检测 MSI 的存在。

大约 10% 到 15% 的结直肠癌和非结直肠癌出现高水平的微卫星不稳定性 (MSI-high),研究表明,大约 50% 的 MSI-high 晚期结肠癌患者对治疗有反应像 Keytruda 这样的免疫检查点抑制剂药物,与化疗相比,这可以提高生存率。

然而,并非所有患有 MSI 高癌症的患者都对治疗有反应。研究表明,TMB 可能有助于进一步预测哪些患有 MSI 高疾病的患者可以用免疫检查点抑制剂进行最佳治疗。

MSI-high 的存在与较高的 TMB 相关,但是 TMB 并不能保证 MSI-high 的存在。建议对结直肠癌和其他癌症进行 MSI-high 检测,并且由于对治疗反应的潜在影响,使用下一代测序检测测量大多数患者的 MSI-high 可能是有益的。

结肠癌中的TMB

医生对结肠癌患者的 TMB 进行了评估,发现 TMB 与治疗反应之间存在很强的关联。研究人员估计 TMB 的最佳预测切点在 37 个突变/兆字节和 41 个突变/兆字节之间。然后,他们使用Foundation Medicine数据库分析了更大的一组患者,以确认他们确定的 37 个突变/兆字节的最佳 TMB 切割点。

超出临界点范围的患者可能不太可能从检查点抑制剂免疫治疗中受益,但对这些患者的最佳治疗方法仍在确定中。这些数据似乎支持整合肿瘤突变负荷评分作为检查点抑制和化疗测序的潜在决策工具。

Keytruda 的加速批准是基于对在Keynote 158临床试验中接受Keytruda治疗的各种先前治疗的不可切除或转移性TMB-H癌症患者的分析数据。患者每3周静脉内接受Keytruda,直到出现不可接受的毒性或记录的疾病进展。

主要结果指标是接受至少1剂Keytruda的患者的总体反应率和反应持续时间。在102名肿瘤被确定为TMB-H的患者中,总体反应率为29%,4%的患者达到完全反应,而25%的患者达到部分反应。

TMB面临的挑战

尽管使用TMB为患者选择Keytruda等ICI已获得FDA批准,但一些专家对使用TMB作为生物标志物提出了担忧。

TMB在研究之间的测量方式不同,使用不同的检测方法——例如,一些富集某些突变(而另一些不富集)、检测中包含的基因数量、包含的突变类型——以及定义“高”的不同阈值。 “低”突变负担。这些差异可能导致 TMB 评分的变化。

目前TMB的周转时间约为2至3周,这可能会延迟治疗的开始。

关于TMB效用的试验结果喜忧参半,需要进一步研究。

通过最近的批准,FDA 承认“高 TMB”的特征是识别可能从 Keytruda 治疗中受益的患者的一种方式。尽管有多项研究将高 TMB 与 ICI 治疗的反应和临床益处相关联,但关于 TMB 作为生物标志物的最佳使用仍然存在许多挑战和问题。

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发表时间:2022-01-23 

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