瑞卢戈利(relugolix)治疗子宫肌瘤疗效和安全性

瑞卢戈利(relugolix)是一种口服活性非肽GnRH受体拮抗剂，适合日常使用。它竞争性地与垂体GnRH受体结合，阻断内源性GnRH的结合和信号传导，从而导致促性腺激素浓度的可逆、剂量依赖性降低，并随后抑制卵巢雌二醇和孕酮的产生。在先前的3期试验中，有症状的肌瘤日本妇女服用40 mg 瑞卢戈利后，在月经大出血、贫血和疼痛方面的改善与醋酸亮丙瑞林相似，并且与安慰剂相比，疼痛明显减轻。为了达到疗效，减少低雌激素副作用，并保持骨密度，瑞卢戈利联合疗法(包括40mg 瑞卢戈利，1mg雌二醇和0.5mg醋酸炔诺酮)被研发为一种每日一次的治疗方法，用于将雌二醇水平维持在月经周期早期卵泡期的生理范围内，并添加孕激素以减轻可能导致子宫内膜增生的非对抗性雌激素作用。

下面报告了两项重复的国际、双盲、随机、安慰剂对照的3期临床试验(LIBERTY1和LIBERTY2)的结果，其中研究人员评估了每日一次的瑞卢戈利联合治疗子宫肌瘤相关月经大出血的疗效和安全性。研究人员还在另外一组受试者中评估了一种延迟的瑞卢戈利联合治疗方案，包括瑞卢戈利单药治疗12周，然后瑞卢戈利联合治疗12周，以评估添加雌二醇和醋酸炔诺酮的益处和安全性。

研究人员进行了两项(LIBERTY1和LIBERTY2)重复的国际性、双盲、24周、3期试验，涉及与肌瘤相关的月经大出血妇女。受试者按1:1:1的比例随机分配接受每日一次的安慰剂、瑞卢戈利联合治疗(40 mg 瑞卢戈利、1 mg雌二醇和0.5 mg醋酸炔诺酮)或延迟瑞卢戈利联合治疗(40 mg 瑞卢戈利单药治疗，然后是瑞卢戈利联合治疗，每次治疗12周)。每个试验的主要疗效终点是瑞卢戈利联合治疗组与安慰剂组相比有反应(月经失血量<80 ml，与基线相比减少≥50%)的受试者百分比。主要次要终点是闭经、月经失血量、出血和盆腔不适引起的痛苦、贫血、疼痛、肌瘤体积和子宫体积，以及安全性和骨密度。LIBERTY1(试验L1)在80个研究中心进行，LIBERTY2(试验L2)在99个研究中心进行。经超声检查确诊为肌瘤，经碱性血红素法评估，月经大出血的18至50岁的绝经前妇女为符合入组条件。

从2017年4月到2018年10月，共有388名女性在试验L1中进行了随机分组;从2017年6月到2018年12月，共有382名女性在试验L2中进行了随机分组。试验L1中的308名妇女(79%)和试验L2中的302名妇女(79%)完成了试验方案。所有试验组中完成试验的受试者百分比相似(77%至82%)。在每个试验中，试验组的受试者在基线时的人口统计学和临床特征相似。

试验L1和试验L2共有388名妇女接受了随机分组。在试验L1中，瑞卢戈利联合治疗组和试验L2中，共有73%和71%的受试者有反应(主要终点)，而安慰剂组分别为19%和15%，P<0.001。与安慰剂组相比，两个瑞卢戈利联合治疗组在7个关键次要终点中有6个有显著改善，包括月经失血量(包括闭经)、疼痛、出血和盆腔不适引起的痛苦、贫血和子宫体积，但不是肌瘤体积。

在试验L1中，安慰剂组的不良事件总发生率为66%，瑞卢戈利联合治疗组为62%，延迟瑞卢戈利联合治疗组为73%;在试验L2中，不良事件总发生率分别为59%、60%和71%。严重不良事件很少报告;没有死亡报告。不良事件的发生率与联合用药和安慰剂相似。骨密度与瑞卢戈利联合治疗和安慰剂相似，但瑞卢戈利单药治疗降低。

与安慰剂相比，每日一次的瑞卢戈利联合治疗可显著减少子宫肌瘤患者的月经大出血，缓解贫血，减轻疼痛，减少出血和骨盆不适引起的痛苦，同时保持骨密度，减少单用瑞卢戈利治疗引起的潮热。