奥希替尼耐药处理方法一览

EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥西替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。

一、缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗

研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术)，同时继续使用奥希替尼：

1.无症状进展;

2.有症状的脑转移(配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。

二、基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗

如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。

1.C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物

一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。

2.C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研

T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗，有国内案例报导。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月)，稳定控制。

3.C797S与T790M的反式突变，1代3代EGFR靶向药物

T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗)，T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。

4.继发MET扩增，EGFR抑制剂MET抑制剂

无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%，DCR(疾病控制率)为69%，中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报导。如果有需要请联系我们!