孟加拉阿扎胞苷(AZACITIDINE)治疗白血病的效果怎么样?

在新诊断的急性髓系白血病(ND-AML)患者中，强化化疗(IC)可获得较高的完全缓解(CR)率，但化疗达到CR后存在可测量的微小残留病(MRD)通常预示着患者会早期复发且总生存(OS)率较低。近年来，多项研究结果证实，以延长MRD阴性时间或将患者的MRD阳性(MRD+)状态转换为MRD阴性(MRD-)状态为目标的缓解后维持治疗可延迟或预防AML患者复发并改善OS。既往已有多项临床研究探索了包括去甲基化药物(HMA)在内的用于CR期AML患者的维持治疗。口服阿扎胞苷(Oral-AZA;以前称为CC486)是一种HMA，允许延长给药方案，以延长每个治疗周期的药物暴露。

一项随机、III期QU阿扎胞苷R AML-001试验显示，在诱导化疗后首次达到CR的≥55岁且不适合造血干细胞移植(HSCT)的AML患者中，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷维持治疗可使得其中位OS显著延长，分别为24.7个月 vs 14.8个月;中位无复发生存期(RFS)显著延长，分别为10.2个月 vs 4.8个月。近日，有研究者报道了AML-001试验进一步分析结果。

该研究患者入选标准：年龄≥55岁，诊断时具有中危或低危细胞遗传学异常，在强化化疗(诱导±巩固治疗)后首次达CR或CR伴不完全血液学恢复(CRi)，并且在研究筛选前其治疗医生认为不适合HSCT。患者在达到CR/CRi的4个月(+/-7天)内，以1:1的比例随机接受口服阿扎胞苷 300mg或安慰剂，每日一次，第1-14天给药，28天为1个治疗周期。使用患者筛选时(完成诱导±巩固治疗后和随机化前≤28天)采集的初始骨髓穿刺标本确定基线MRD状态。数据分析截止日期为2019年7月15日。主要和关键次要终点分别为OS和RFS。在根据研究入组时MRD状态(MRD+或MRD-)定义的患者亚组以及基线时MRD+和研究期间达到MRD缓解的患者亚组中评估生存结局。所有MRD分析均为探索性终点。

MRD可评价队列包括463/472例(98.1%)随机化患者，其中口服阿扎胞苷组患者为236例，安慰剂组患者为227例，其骨髓样本可用于基线和≥1次基线后访视的多参数流式细胞术(MFC)评价。基线时，口服阿扎胞苷组可评价患者中的44%(N= 103)和安慰剂组可评价患者中的51%(N=116)为MRD+。大多数MRD+患者(60%)的基线白血病细胞<0.5%。对于MRD+患者，根据基线细胞形态学评估的中位骨髓原始细胞百分比，口服阿扎胞苷组为2.5%、安慰剂组为2.0%。总体而言，MRD+和MRD-患者之间的基线特征基本相似：中位年龄分别为69岁(范围：55-84岁)和68岁(范围：55-86岁);诊断时存在中危细胞遗传学的患者分别占84%和88%，ECOG PS评分为0分的患者分别占52%和46%，患者的CR(而非CRi)率分别为83%和79%，诱导后接受巩固治疗的患者分别为79%和82%。

在每个治疗组内，基线时MRD+患者的中位OS明显短于MRD-患者，证实了MFC定义的≥0.1%为MRD+阈值的对患者不良预后的影响。同样，口服阿扎胞苷组和安慰剂组基线时MRD+较MRD-患者的RFS也均显著缩短。多变量分析证实，当控制治疗组(口服阿扎胞苷或安慰剂)时，基线MRD状态(MRD+ vs MRD-)与患者OS和RFS显著独立相关。

与安慰剂相比，无论IC后MRD状态如何，口服阿扎胞苷治疗均与患者从随机化时起的OS改善相关：基线MRD+亚组中，口服阿扎胞苷组患者的中位OS为14.6个月而安慰剂组为10.4个月;基线MRD-亚组中，两组患者的中位OS分别为30.1个月和24.3个月。无论在基线MRD+还是在MRD-亚组中，口服阿扎胞苷与安慰剂相比，均可延长患者中位RFS。多变量分析证实，当控制基线MRD状态时，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷治疗在患者OS和RFS方面均具有显著的独立获益。

对于基线MRD+患者，口服阿扎胞苷组研究期间MRD+向MRD-状态的转化率(即MRD缓解)是安慰剂组的2倍，分别为37%和19%(OR为2.50)。然而，一些接受口服阿扎胞苷治疗的患者即使在长期MRD+后也获得了MRD缓解：口服阿扎胞苷组在随机化后>6个月转变为MRD+的患者为24%，而安慰剂组仅1例患者在第8.1个月转变为MRD-。

在所有患者中，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷使研究期间任何时间MRD-的中位总持续时间延长6个月(分别为11.0个月和5.0个月)。对于基线时为MRD-的患者，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷延长了MRD-的持续时间(中位数26.4个月 vs 10.4个月)。对于基线时为MRD+并在研究期间达到MRD-状态的受试者;即MRD缓解者，口服阿扎胞苷同样延长了MRD-的持续时间(中位数为未达到 vs 12.9个月)。

总体而言，QU阿扎胞苷R AML-001研究中基于MFC的纵向MRD分析显示，与安慰剂相比，首次缓解的老年AML患者接受口服阿扎胞苷维持治疗后OS和RFS改善(与进入研究时的MRD状态无关)且更有可能达到MRD-，并且MRD-的总持续时间更长。