帕博西尼(Palbociclib)用法用量及临床效果

帕博西尼(Palbociclib) 适用于激素受体阳性(雌激素和/或孕激素)和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的晚期乳腺癌或转移性癌症患者。它是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 的小分子抑制剂，是同类产品中第一个在澳大利亚获得批准的药物。这些激酶参与导致细胞增殖的信号通路，并且它们在激素受体阳性乳腺癌中的活性增加。

当用作初始治疗时，palbociclib 应与芳香酶抑制剂(如来曲唑)联合使用。然而，对于既往基于内分泌的治疗有进展的女性，应与雌激素受体拮抗剂氟维司群一起给药。

palbociclib 的推荐剂量为 125 mg，每天大约在同一时间随餐服用。它在 28 天周期中的 21 天给予。在第一个周期的第 1、15 和 29 天，应在 28 天周期的每一天口服联合给予来曲唑 2.5 mg，并在第一个周期的第 1、15 和 29 天肌肉注射联合给予 500 mg 氟维司群，然后每月一次。在治疗前和治疗期间，还应给绝经前和围绝经期妇女服用促性腺激素释放激素激动剂，如戈舍瑞林。

palbociclib 的批准基于多项临床试验。1-4一项开放标签 2 期研究 (PALOMA-1) 将先前未经治疗的绝经后妇女随机分配至 palbociclib 加来曲唑 (n=84) 或单独来曲唑 (n=81)。在最终分析中，与单独接受来曲唑组相比，接受联合治疗的组的中位无进展生存期更长(20.2 个月 vs 10.2 个月)。1中位总生存期也更长(37.5 个月 vs 34.5 个月)。在 palbociclib 加来曲唑组中，42% 的患者对治疗有部分反应，1% 的患者有完全反应。仅来曲唑组的相应反应率为 32% 和 1%。

在一项针对先前未经治疗的绝经后妇女 (n=666) 的双盲试验 (PALOMA-2) 中也发现了类似的结果。与安慰剂加来曲唑相比，palbociclib 加来曲唑的中位无进展生存期更长(24.8 个月 vs 14.5 个月)。

另一项试验招募了 521 名妇女，这些妇女在接受过内分泌治疗后仍复发或进展(PALOMA-3)。3与 PALOMA-1 和 -2 不同，该试验将 palbociclib 与氟维司群进行了比较，并纳入了同时接受戈舍瑞林治疗的绝经前和围绝经期妇女。在用 palbociclib 加氟维司群或安慰剂加氟维司群治疗后，palbociclib 组的中位无进展生存期显着延长(9.5 个月 vs 4.6 个月)。

在接受 palbociclib 和来曲唑治疗的女性中，最常见的不良事件是中性粒细胞减少症(78.9% 的患者)、感染(59.6%)、白细胞减少症(40%)、疲劳(38%)、恶心(34.3%)、脱发(31.1%) 、口腔炎(29.4%)、贫血(26.4%)和腹泻(25.2%)。接受氟维司群和 palbociclib 的女性的不良事件特征相似。

尽管罕见，但在服用 palbociclib 的女性中，肺栓塞 (1.15%, 10/872) 比服用对照治疗的女性 (0.63%, 3/473) 更为常见。1-3包括视力模糊、流泪增多和干眼症在内的眼部问题也更常见(3.4-6.4% vs 0.7-2.7%)。

骨髓抑制是 palbociclib 的一个问题。在试验中，三分之二的服用 palbociclib 的女性出现严重的中性粒细胞减少症(3 级或 4 级)。需要在治疗开始前、每个周期开始时和前两个周期的第 15 天监测全血细胞计数。如果出现严重的中性粒细胞减少症，应停止或减少剂量，或推迟下一个治疗周期。

口服给药后，在 4-8 小时内达到最大血清浓度。Palbociclib 通过氧化和磺化被广泛代谢。该药物在乳腺癌患者中的消除半衰期为 28.8 小时，剂量在粪便 (74.1%) 和尿液 (17.5%) 中消除。在肾和肝受损时，palbociclib 的暴露增加。

Palbociclib 主要由细胞色素 P450 (CYP) 3A 和磺基转移酶 (SULT2A1) 代谢。不推荐同时使用强 CYP3A 抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、红霉素、伏立康唑和葡萄柚汁)。还应避免使用强 CYP3A 诱导剂(例如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草)。如果绝对必要，可以使用中度 CYP3A 诱导剂，如依法韦仑和莫达非尼。

在激素受体阳性和 HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌女性中，Palbociclib 与来曲唑或氟维司群联合使用似乎可以延长无进展生存期。然而，对于大多数患者而言，添加 palbociclib 会带来严重的和限制治疗的骨髓抑制的风险。