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目的:我们的研究旨在提供有关克唑替尼治疗的有效性、安全性、脑转移、进展模式和超越克唑替尼治疗的中国晚期ALK阳性 NSCLC患者的序贯治疗数据。

方法:我们回顾了2014 年 5 月至 2018 年 5 月在复旦大学上海癌症中心接受克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC 患者的医疗记录。所有患者每天两次接受 250 毫克的克唑替尼。主要结局指标是无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、第二次 PFS (PFS2)、总生存期 (OS) 和不良事件。

结果:104 名 ALK患者阳性 NSCLC 包括在该回顾性研究中。ORR 和 DCR 分别为 82.7% 和 98.1%。估计的 PFS 和 OS 分别为 13.0 个月(95% CI 9.0-17.0 个月)和 36.0 个月(95% CI 31.0-41.0 个月)。多变量分析显示,年轻、基线肾上腺转移和非腺癌是 PFS 较差的独立预测因素。基线肾上腺转移、非腺癌、胸腔内进展和较短的克唑替尼治疗时间的存在与较差的 OS 相关。与接受克唑替尼作为二线或后线治疗的患者相比,接受克唑替尼作为一线治疗的无基线脑转移 (BBM) 的患者可以获得显着更长的 PFS(p= 0.006)。对于在克唑替尼治疗(第 1 次 PD)后首次疾病进展后接受序贯治疗的 BBM 患者,克唑替尼超越疾病进展(CBPD)加局部治疗可显着延长 PFS2(67.0 周与 21.0 周;p = 0.046)。此外,与未接受 CBPD 或局部治疗的患者相比,接受 CBPD 加局部治疗的第 1 次 PD 患者的 OS 显着更长(35.0 个月与 24.0 个月,p = 0.041)。任何时候都存在脑转移与更差的 PFS 相关。没有报告意外的不良反应。

结论:在现实世界的临床实践中,克唑替尼对中国ALK阳性晚期 NSCLC患者有效且耐受性良好。对于没有 BBM 的患者,克唑替尼作为一线治疗可导致比二线或后线治疗更长的 PFS。第 1 次 PD 后 CBPD 加局部治疗超过克唑替尼在临床常规实践中是可行和有效的。

介绍

非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌的 80-85% ( 1 )。大约 3-5% 的 NSCLC 患者存在 ALK 基因重排,导致全球每年约 40,000 例新病例 ( 2 )。2007 年,Soda 等人。首次发现 ALK 基因与 ELM 重排导致在非小细胞肺癌中具有体外致癌活性的框内融合蛋白( 3 )。ALK阳性NSCLC患者具有独特的临床和病理特征,包括年轻、从不或轻度吸烟史、腺癌组织学和印戒细胞的存在等(4)。

表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的出现和发展开启了基于不同分子病理学分类的肺癌靶向治疗的新篇章 ( 5 )。间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排是 2007 年发现的另一种生物标志物,有效 ALK-TKI 的快速发展代表了晚期 NSCLC 的另一种个体化治疗 ( 6 )。克唑替尼,多靶点间充质上皮转化/肝细胞生长因子受体(MET)/ALK/ c-ros 癌基因 1 ( ROS1) 抑制剂,最初于 2011 年被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC,基于 I 期(配置文件 1001)和 II 期(配置文件 1005)临床试验显示出显着的 ORR:在预先治疗的ALK阳性患者中,60% 和 8 个月的 PFS 改善( 7 , 8 )。随后,两项随机 III 期试验(PROFILE 1014 和 1007)将克唑替尼与标准化疗进行了比较,导致2015 年完全批准克唑替尼作为晚期ALK阳性 NSCLC的标准一线治疗( 9 , 10 )。克唑替尼也被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于ALK- 2013 年 1 月的阳性患者。

尽管克唑替尼可以为 ALK 阳性 NSCLC 的治疗带来显着益处,但肿瘤通常会在前 2 年内复发(称为获得性耐药)。中枢神经系统(CNS)是一种常见的复发性病变。大约 70% 的基线 CNS 转移患者出现脑进展,而大约 20% 没有基线 CNS 转移的患者出现新的颅内部位,作为获得性耐药的表现 ( 11 )。然而,基于脑脊液中克唑替尼的低浓度 ( 12 ) 和分子通过血脑屏障的渗透性差 ( 13 ),中枢神经系统的失败可能代表了药代动力学问题而不是生物耐药性。下一代 ALK 抑制剂,如色瑞替尼(14,15),alectinib(16,17),brigatinib(18,19)已经表明效力都在克里唑替尼和在一线治疗进展后的第二线疗法ALK阳性NSCLC。但色瑞替尼于2018年5月31日获CFDA批准用于克唑替尼治疗后进展或不能耐受克唑替尼毒性的ALK阳性NSCLC患者;2018 年 8 月 12 日,艾乐替尼获 CFDA 批准用于ALK阳性 NSCLC 患者。 因此,在 2018 年之前的中国临床实践中,晚期ALK患者在 CBPD 后的治疗阳性非小细胞肺癌仍然存在争议。我们的研究旨在提供有关克唑替尼治疗的有效性和安全性以及中国真实世界临床常规实践中晚期ALK阳性 NSCLC患者克唑替尼耐药后的进展模式、序贯治疗、PFS2 和 OS 的详细信息。

材料和方法

患者:

我们回顾了2014 年 5 月至 2018 年 5 月在复旦大学上海癌症中心接受克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC 患者的医疗记录。符合以下条件的患者被包括在内:(1) 经组织学或细胞学诊断为晚期或转移性 NSCLC 并伴有ALK重排;(2) 服用克唑替尼1个月以上;(3) 至少完成一次克唑替尼的肿瘤反应评估;(4)完整的病历。阳性的ALK使用Ventana公司IHC(免疫组织化学),FISH(荧光测定重排原位杂交)、RT-PCR(逆转录聚合酶链反应)或 NGS(下一代测序)检测方法。我们从患者的病历中回顾性地收集了临床数据和治疗结果。临床分期根据第 7 版 TNM 分期系统进行分配。数据截止于2019年5月30日。接受克唑替尼联合化疗、失访或未完成肿瘤反应评估的患者被排除在研究之外。

本研究经复旦大学上海癌症中心机构审查委员会批准。

治疗:

所有患者均接受口服克唑替尼治疗,起始剂量为 250 mg,每日两次。由于不良事件 (AE) 的发生,剂量可以减少到 200 毫克,每天两次,或者中断或永久停止。

有效性和安全性评估:

通过 PFS、PFS2、OS、ORR 和 DCR 评估有效性。PFS 定义为从开始克唑替尼治疗到超过克唑替尼(第 1 次 PD)或死亡的首次疾病进展的时间。在分析时没有进展的存活患者在最后一次随访时被截尾。PFS2 定义为从第 1 次 PD 到超过克唑替尼或下线全身治疗或死亡的第二次疾病进展的时间。OS 定义为从诊断出 IIIB/IV 期 NSCLC 到因任何原因死亡的时间。在截止日期存活的患者被审查。DCR 定义为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 和疾病稳定 (SD) 患者的百分比。ORR 定义为 CR 和 PR 患者的百分比。最初在克唑替尼治疗 1 个月后评估肿瘤反应,随后每 2 个月使用实体瘤反应评估标准(RECIST 版本 1.1)评估肿瘤反应。无脑转移且无脑部症状的患者每2个月进行一次胸部计算机断层扫描(CT)检查、腹部B超检查,如有转移病灶加CT/磁共振(MR)检查;每 6 个月进行一次脑部 MR/CT。脑转移患者每2个月进行一次胸部CT检查、腹部B超检查、脑部MR/CT以及有转移病灶的CT/MR检查。有脑部症状的患者在其他检查的基础上增加了脑部MR/CT检查。无脑转移且无脑部症状的患者每2个月进行一次胸部计算机断层扫描(CT)检查、腹部B超检查,如有转移病灶加CT/磁共振(MR)检查;每 6 个月进行一次脑部 MR/CT。脑转移患者每2个月进行一次胸部CT检查、腹部B超检查、脑部MR/CT以及有转移病灶的CT/MR检查。有脑部症状的患者在其他检查的基础上增加了脑部MR/CT检查。无脑转移且无脑部症状的患者每2个月进行一次胸部计算机断层扫描(CT)检查、腹部B超检查,如有转移病灶加CT/磁共振(MR)检查;每 6 个月进行一次脑部 MR/CT。脑转移患者每2个月进行一次胸部CT检查、腹部B超检查、脑部MR/CT以及有转移病灶的CT/MR检查。有脑部症状的患者在其他检查的基础上增加了脑部MR/CT检查。腹部B超检查、脑部MR/CT及有转移病灶的部位加CT/MR检查每2个月一次。有脑部症状的患者在其他检查的基础上增加了脑部MR/CT检查。腹部B超检查、脑部MR/CT及有转移病灶的部位加CT/MR检查每2个月一次。有脑部症状的患者在其他检查的基础上增加了脑部MR/CT检查。

每月根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版评估不良事件 (AE)。

统计分析:

根据分类变量的频率和百分比以及连续变量的中位数和范围对数据进行汇总。PFS、PFS2 和 OS 通过 Kaplan-Meier 方法以及风险比 (HR) 进行估计。所有结果测量均使用 95% 置信区间 (CI) 计算,该置信区间是通过使用 Cox 比例风险模型估计的。使用 Pearson χ 2或 Fisher 精确检验评估各组基线临床病理特征之间的差异。

探索性单变量分析采用对数秩检验进行。用变量对-在单变量分析值<0.1被包含在由使用考克斯多变量模型的多变量分析。

统计检验的显着性水平设为p < 0.05。所有表达的p 值和 CI 都是双尾的。AE 使用百分比和频率计数进行总结。所有统计分析使用IBM进行® SPSS ®统计版本24。

结果

患者基线特征:

2014 年 5 月至 2018 年 5 月,复旦大学上海癌症中心连续治疗148例ALK重排晚期或转移性 NSCLC 患者。 21 例未接受克唑替尼治疗,4 例接受克唑替尼联合治疗。化疗,11 名失访和 8 名至少 1 个月没有服用克唑替尼,也没有完成肿瘤反应评估的人被排除在研究之外。共有 104 名患者符合我们的研究条件,其中 40 (38.5%) 名患者在开始克唑替尼治疗时出现基线脑转移 (BBM),64 (61.5%) 名患者没有基线脑转移 (Non-BBM) )。他们在开始克唑替尼治疗时的基线特征总结在表1。患者的中位年龄为 49.5 岁(范围为 21 至 84 岁),87.5%(91/104)小于 65 岁。58.7% (61/104) 患者为男性,75.0% (78/104) 为从不吸烟。大多数患者(101/104,97.1%)被诊断为腺癌;84.6% (88/104) 患者在基线时为 IV 期疾病,17.3% (18/104) 患者为术后复发性疾病。所有 104 名患者在基线时的东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) 为 0 至 2,其中 96.2% (100/104) 在基线时的 ECOG PS 为 0-1。

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发表时间:2021-09-24 

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