阿培利司(alpelisib)在治疗乳腺癌中的作用

在证明 alpelisib 的耐受性和有效性的临床前数据之后，进行了第一项人类 Ia 期研究，以显示 alpelisib 在 PIK3CA 改变的晚期实体瘤中的有效性和耐受性。在这项研究中，招募了 134 名不可切除的晚期实体瘤患者。最常见的实体瘤类型是乳腺 (26.9%)、结直肠 (26.1%) 和头颈部 (14.2%)。结果显示高达 400 毫克每日剂量和 150 毫克每日两次剂量的良好安全性。在每天一次 270mg 或更高的剂量下观察到客观肿瘤反应。8 名患者(6.0%)观察到总体反应率，7 名患者部分反应，1 人完全反应。在 HR+/HER2 阴性乳腺癌患者中，中位 PFS 为 5.5 个月。最常见的 AE 包括高血糖 (52%)、恶心 (51%)、食欲下降 (42%)、腹泻 (40%) 和呕吐 (31%)。在剂量递增阶段，总共有 9 名患者发生了剂量限制性毒性 (DLT)。

如前所述，HR+ 乳腺癌中 PIK3CA 突变的发生率约为 35%。alpelisib 对 PI3K 的抑制已显示导致乳腺癌细胞中雌激素受体转录的增加。因此，已研究的一种策略是在 PIK3CA 突变的 HR+ 乳腺癌中联合使用 PI3K 抑制剂与内分泌治疗，以便与单独的内分泌治疗相比获得更大的持续治疗反应。在一项 Ib 期研究中，在 87 名 PIK3CA 改变或 PIK3CA 野生型 HR 阳性 MBC 的绝经后妇女中研究了 alpelisib(300 毫克、350 毫克和 400 毫克)与固定剂量氟维司群(500 毫克)组合的每日一次递增剂量。患者此前接受了中位数的 5 线抗肿瘤治疗。最大耐受剂量 (MTD) 为 400 毫克，300 毫克每日一次的剂量被确定为推荐的 2 期剂量。使用 alpelisib 的 PIK3CA 改变组的中位 PFS 为 9.1 个月(95% CI，6.6-14.6)，而野生型组为 4.7 个月(95% CI，1.9-5.6)。PIK3CA 改变组的总体反应率为 29%，在野生型组中未观察到客观的肿瘤反应。alpelisib 400mg 每日一次最常见的 3-4 级 AE 包括高血糖 (22%) 和斑丘疹 (13%)。

有证据表明 alpelisib 作为单一疗法和与内分泌疗法联合使用的有效性和耐受性，进行了一项 3 期研究以进一步证实这些发现。SOLAR -1 研究是一项随机 3 期研究，旨在评估 alpelisib 加氟维司群在 PIK3CA 突变 HR+/HER2 阴性患者中的疗效和安全性，这些患者既往接受过内分泌治疗但未接受过既往化疗。该研究共招募了 572 名患者，其中 341 名患者具有 PIK3CA 突变。在中位随访 20 个月时，alpelisib 加氟维司群联合组 PIK3CA 突变患者的中位 PFS 为 11.0 个月，而单独氟维司群组为 5.7 个月(HR 0.65，p<0.001)。PIK3CA 突变患者的总缓解率在联合组中为 26.6%，而在氟维司群单药组中为 12.8%。alpelisib 加氟维司群队列中最常见的 3-4 级 AE 包括高血糖 (36.6%) 和皮疹 (9.9%)。联合治疗组 6.7% 的患者发生了 3 级腹泻。没有报告 4 级腹泻。联合用药组的停药率为 25%，而氟维司群单药组的停药率为 4.2%。SOLAR-1 3 期研究的结果导致 FDA 于 2019 年 5 月 24 日批准了 alpelisib 与氟维司群联合用于治疗期间或之后进展的 HR+/HER2 阴性、PIK3CA 突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性基于内分泌的方案。