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在BRAF V600E突变赋予的能力BRAF以激活促分裂原活化蛋白激酶(MEK,唯一已知的下游靶标BRAF)独立的 RAS。

因此,BRAF和MEK 的靶向抑制对于黑色素瘤的治疗具有重要的治疗意义,无论是作为辅助疗法还是转移疗法。有证据表明携带BRAF突变的患者的预后比携带野生型基因的患者的预后更差,从而提高了这种兴趣。同时抑制BRAF和MEK可能会阻止或延迟通过重新激活 MAPK 途径产生的耐药性。在临床前研究中,结合一个BRAF抑制剂和MEK抑制剂阻断反弹磷酸-ERK(的pERK)的信令BRAF- 突变黑色素瘤细胞和增强的细胞死亡。

自 2011 年以来,包括BRAF抑制剂和MEK抑制剂以及检查点抑制剂,如抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(anti-CTLA-4)抗体和抗程序化(anti-PD-1)抗体在内的许多靶向治疗已经出现。因其显着的生存益处而在美国获得美国 FDA 批准,并已成为新的标准疗法。转移性黑色素瘤的治疗前景随着最近开发出比传统化疗效果更好的新药物而迅速改变。与传统疗法相比,第一代药物(即 vemurafenib、dabrafenib 和 ipilimumab)显示出显着改善的反应率和结果。Vemurafenib 和 dabrafenib 被开发用于抑制BRAF V600 突变。尽管初始反应率很高,但接受BRAF靶向单一疗法治疗的患者中有一半在 6 个月内由于耐药性的发展而复发。因此,BRAF / MEK抑制剂联合 dabrafenib +trametinib、vemurafenib + cobimetinib 和最近批准的 encorafenib + binimetinib 改善了一线治疗转移性黑色素瘤患者的疗效结果。免疫检查点抑制剂改变了不可切除或转移性疾病的治疗算法,尤其是 PD-1 抑制剂派姆单抗和纳武单抗以及纳武单抗和伊匹单抗的联合使用。

美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐BRAF / MEK抑制剂联合治疗 dabrafenib +trametinib、vemurafenib + cobimetinib 和 encorafenib + binimetinib 用于BRAF V600 突变的患者。该指南还推荐使用免疫治疗药物(即,pembrolizumab、nivolumab 和 nivolumab + ipilimumab)治疗转移性黑色素瘤患者的一线治疗。然而,欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南建议,无论BRAF突变状态和BRAF / MEK处于何种状态,一线环境中都应预先进行免疫治疗(即,pembrolizumab、nivolumab 和 nivolumab + ipilimumab)对于不适合免疫治疗的患者,推荐使用 dabrafenib + Trametinib、vemurafenib + cobimetinib 和 encorafenib + binimetinib 的抑制剂联合治疗。

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发表时间:2021-10-15 

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